Efeito da fluvastatina sobre clopidogrel e aspirina em pacientes após implante de DES na agregação plaquetária (EFA-1)

1. Introdução O implante de stent coronário é realizado em mais de 80% de todas as intervenções coronárias. O uso de stents reduziu significativamente a taxa de reestenose na revascularização em comparação com a angioplastia com balão convencional. Para prevenir a trombose de stent, a terapia antiplaquetária dupla com ácido acetilsalicílico e clopidogrel (antagonista do receptor de ADP) é usada rotineiramente (1).

   Estudos anteriores relataram uma interação medicamentosa entre clopidogrel e várias estatinas (por exemplo, atorvastatina, sinvastatina) e descreveram uma inibição dependente da dose do efeito do clopidogrel na agregação plaquetária. Acredita-se que essa interação medicamentosa se deva ao fato de que ambos os medicamentos (clopidogrel e atorvastatina/sinvastatina) são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (2, 3). Ao contrário da atorvastatina e da sinvastatina, a fluvastatina é principalmente metabolizada pelo citocromo P450 2C9. A metabolização do clopidogrel é obrigatória para uma inibição plaquetária eficaz. Uma vez que todos os pacientes após implante de stent coronário são tratados com clopidogrel e mais de 80% dos pacientes com doença coronariana recebem estatina, a questão de saber se há interação medicamentosa é de grande importância.

   Em um estudo anterior, observamos um efeito benéfico da fluvastatina na inibição de plaquetas em adição à aspirina e ao clopidogrel (4). Houve uma redução adicional da agregação plaquetária de aproximadamente 10%, enquanto a atorvastatina ou a pravastatina não tiveram efeito ou até aumentaram ligeiramente a agregação plaquetária.

2. Mirar

   O objetivo do presente estudo é 1) determinar um efeito benéfico da fluvastatina na agregação plaquetária em comparação com a atorvastatina em pacientes com artéria coronária estável 2) avaliar uma potencial interação medicamentosa de Clopidogrel e atorvastatina.

3. Pacientes e Métodos Aproximadamente 100 pacientes foram incluídos no presente estudo. Todos os pacientes são submetidos a implante de stent coronário com stent farmacológico. A primeira medição da agregação plaquetária sob tratamento com aspirina e clopidogrel (dose de ataque de 600 mg) deve ocorrer entre 12 e 24 horas após a administração da dose de ataque de clopidogrel. Qualquer tratamento com estatina será interrompido por 2 semanas (fase de washout para tratamento com estatina antes da inclusão no estudo) após a ICP. Após 2 semanas, segunda agregação plaquetária sob o tratamento com AAS e clopidogrel e randomização para fluvastatina 80mg e atorvastatina 40mg por dia, além da terapia antiplaquetária dupla. Terceira medição 1 mês depois e cruzamento do tratamento com estatina por mais um mês. Fim do estudo com uma quarta medição da agregação plaquetária.

Acompanhamento clínico (MACE) 2,5, 6 e 12 meses após a inclusão.

Variáveis ​​medidas:

1. A agregação plaquetária será avaliada pelo seguinte método:

   · Agregômetro APACT-4 (Endothell, Suíça, induzido por 5, 20 µmol de ADP e 0,5mg/ml de ácido araquidônico) (5).

2. Análise de sangue: esfregaço de sangue, parâmetros de coagulação, perfil lipídico, enzima hepática, creatinquinase, homocisteína, hs-CRP, BNP

Justificativa do tamanho da amostra: Estima-se que 50 pacientes por grupo de tratamento fornecerão 99% de poder para atingir uma diferença de 10% na agregação plaquetária (± 10 desvio padrão).

4. Desenho e Duração do Estudo

Duração: 12 meses, 2,5 meses para avaliação da agregação plaquetária Endpoint primário: agregação plaquetária após 2,5 meses Endpoint secundário: MACE após 12 meses

5. Critérios de inclusão

• todos os pacientes com implante de stent seguido de tratamento com aspirina e clopidogrel

• tratados rotineiramente com acetilsalicílico 100 mg/dia

  6. Critérios de Exclusão

• síndrome coronariana aguda
• uso de um inibidor GPIIb/IIIa
• alergia ao ácido acetilsalicílico, clopidogrel, estatinas
• enzimas hepáticas elevadas (> 3 x valor normal)
• miopatia muscular
• doença hepática ativa
• sangramento gastrointestinal recente (< 3 meses)
• disfunção plaquetária conhecida ou contagem anormal de plaquetas
• gravidez
• indicação de tratamento com drogas não esteróides

• indicação para tratamento prolongado com medicamento metabolizado pelo citocromo p450 3A4 ou 2C9

  7. Literatura

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus ticlopidina após colocação de stent intracoronário. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): p. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). "A atorvastatina reduz a capacidade do clopidogrel de inibir a agregação plaquetária: uma nova interação medicamentosa." Circulação 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. O metabolismo do clopidogrel é catalisado pelo citocromo humano P450 3A e é inibido pela atorvastatina. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. As estatinas interferem no efeito antiagregante do clopidogrel em pacientes com trombose de stent? Apresentação de resumos Swiss Cardiac Society, junho de 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Utilidade clínica dos métodos disponíveis para determinação da função plaquetária. Cardiologia. 1999;92(4):240-7. Análise