Wpływ fluwastatyny na szczyt klopidogrelu i aspiryny u pacjentów po implantacji DES na agregację płytek krwi (EFA-1)

1. Wprowadzenie Implantacja stentu wieńcowego wykonywana jest w ponad 80% wszystkich interwencji wieńcowych. Zastosowanie stentów znacznie zmniejszyło częstość ponownego zwężenia w rewaskularyzacji w porównaniu z konwencjonalną angioplastyką balonową. W zapobieganiu zakrzepicy w stencie rutynowo stosuje się podwójną terapię przeciwpłytkową kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem (antagonistą receptora ADP) (1).

   We wcześniejszych badaniach opisano interakcje między klopidogrelem a kilkoma statynami (np. atorwastatyna, symwastatyna) i opisali zależne od dawki hamowanie wpływu klopidogrelu na agregację płytek krwi. Uważa się, że ta interakcja lekowa wynika z faktu, że oba leki (klopidogrel i atorwastatyna/symwastatyna) są metabolizowane przez cytochrom P450 3A4 (2, 3). W przeciwieństwie do atorwastatyny i symwastatyny, fluwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 2C9. Metabolizm klopidogrelu jest niezbędny do skutecznego hamowania płytek krwi. Ponieważ wszyscy pacjenci po implantacji stentu wieńcowego są leczeni klopidogrelem, a ponad 80% pacjentów z chorobą niedokrwienną serca otrzymuje statynę, pytanie o interakcje lekowe ma ogromne znaczenie.

   W poprzednim badaniu zaobserwowaliśmy korzystny wpływ fluwastatyny na hamowanie płytek krwi w połączeniu z aspiryną i klopidogrelem (4). Stwierdzono dalsze zmniejszenie agregacji płytek krwi o około 10%, podczas gdy atorwastatyna lub prawastatyna nie miały wpływu lub nawet nieznacznie zwiększały agregację płytek.

2. Cel

   Celem niniejszej pracy jest 1) określenie korzystnego wpływu fluwastatyny na agregację płytek krwi w porównaniu z atorwastatyną u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową 2) ocena potencjalnych interakcji lekowych klopidogrelu i atorwastatyny.

3. Pacjenci i metody Obecne badanie obejmuje około 100 pacjentów. Wszyscy chorzy poddawani są zabiegowi implantacji stentu wieńcowego ze stentem uwalniającym lek. Pierwszy pomiar agregacji płytek krwi podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem (dawka wysycająca 600 mg) ustala się między 12 a 24 godziną po podaniu dawki wysycającej klopidogrelu. Każde leczenie statynami zostanie przerwane na 2 tygodnie (faza wymywania w przypadku leczenia statynami przed włączeniem do badania) po PCI. Po 2 tygodniach nastąpiła druga agregacja płytek krwi w trakcie leczenia ASA i klopidogrelem oraz randomizacja do fluwastatyny 80 mg i atorwastatyny 40 mg dziennie jako uzupełnienie podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Trzeci pomiar 1 miesiąc później i zmiana leczenia statynami na kolejny miesiąc. Zakończenie badania czwartym pomiarem agregacji płytek krwi.

Obserwacja kliniczna (MACE) 2,5, 6 i 12 miesięcy po włączeniu.

Mierzone zmienne:

1. Agregacja płytek krwi zostanie oceniona za pomocą następującej metody:

   · Agregometr APACT-4 (Endothell, Szwajcaria, indukowany 5, 20 µmol ADP i 0,5 mg/ml kwasu arachidonowego) (5).

2. Analiza krwi: Rozmaz krwi, parametry krzepnięcia, profil lipidowy, enzymy wątrobowe, kinaza kreatynowa, homocysteina, hs-CRP, BNP

Uzasadnienie wielkości próby: Szacuje się, że 50 pacjentów na grupę leczoną zapewni 99% mocy do osiągnięcia 10% różnicy w agregacji płytek krwi (± 10 odchylenia standardowego).

4. Projekt badania i czas trwania

Czas trwania: 12 miesięcy, 2,5 miesiąca na ocenę agregacji płytek Pierwszorzędowy punkt końcowy: agregacja płytek po 2,5 miesiącu Drugorzędowy punkt końcowy: MACE po 12 miesiącach

5. Kryteria włączenia

• wszyscy pacjenci z implantacją stentu, a następnie leczenie aspiryną i klopidogrelem

• rutynowo leczonych acetylosalicylikiem w dawce 100 mg/dobę

  6. Kryteria wykluczenia

• ostry zespół wieńcowy
• stosowanie inhibitora GPIIb/IIIa
• uczulenie na kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, statyny
• podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (> 3 x norma)
• miopatia mięśniowa
• czynna choroba wątroby
• niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego (< 3 miesięcy)
• znana dysfunkcja płytek krwi lub nieprawidłowa liczba płytek krwi
• ciąża
• wskazanie do leczenia lekami niesteroidowymi

• wskazanie do długotrwałego leczenia lekiem metabolizowanym przez cytochrom p450 3A4 lub 2C9

  7. Literatura

  1. Berger, P.B. i wsp., Clopidogrel versus tiklopidyna po umieszczeniu stentu wewnątrzwieńcowego. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): str. 1891-4.
  2. Lau, WC, LA Waskell i in. (2003). „Atorwastatyna zmniejsza zdolność klopidogrelu do hamowania agregacji płytek krwi: nowa interakcja lek-lek”. Obieg 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Metabolizm klopidogrelu jest katalizowany przez ludzki cytochrom P450 3A i hamowany przez atorwastatynę. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P. i in. Czy statyny wpływają na przeciwagregacyjne działanie klopidogrelu u pacjentów z zakrzepicą w stencie? Streszczenie prezentacji Szwajcarskie Towarzystwo Kardiologiczne, czerwiec 2005, Lozanna
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Przydatność kliniczna dostępnych metod określania funkcji płytek krwi. Kardiologia. 1999;92(4):240-7. Recenzja