Efecto de fluvastatina sobre clopidogrel y aspirina en pacientes después de la implantación de DES sobre la agregación plaquetaria (EFA-1)

1. Introducción El implante de stent coronario se realiza en más del 80 % de todas las intervenciones coronarias. El uso de stents ha reducido significativamente la tasa de reestenosis en la revascularización en comparación con la angioplastia con balón convencional. Para prevenir la trombosis del stent se utiliza habitualmente la terapia antiplaquetaria dual con ácido acetilsalicílico y clopidogrel (antagonista del receptor de ADP) (1).

   Estudios previos informaron una interacción farmacológica entre el clopidogrel y varias estatinas (p. atorvastatina, simvastatina) y describieron una inhibición dependiente de la dosis del efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Se cree que esta interacción farmacológica se debe al hecho de que ambos fármacos (clopidogrel y atorvastatina/simvastatina) son metabolizados por el citocromo P450 3A4 (2, 3). A diferencia de la atorvastatina y la simvastatina, la fluvastatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2C9. La metabolización de clopidogrel es obligatoria para una inhibición plaquetaria eficaz. Dado que todos los pacientes después de la implantación de un stent coronario son tratados con clopidogrel y más del 80 % de los pacientes con enfermedad coronaria reciben una estatina, la cuestión de si existe una interacción fármaco-fármaco es de gran importancia.

   En un ensayo anterior observamos un efecto beneficioso de la fluvastatina sobre la inhibición plaquetaria además de la aspirina y el clopidogrel (4). Hubo una reducción adicional de la agregación plaquetaria de aproximadamente un 10 %, mientras que la atorvastatina o la pravastatina no tuvieron ningún efecto o incluso aumentaron ligeramente la agregación plaquetaria.

2. Apuntar

   El propósito del presente estudio es 1) determinar un efecto beneficioso de fluvastatina sobre la agregación plaquetaria en comparación con atorvastatina en pacientes con arteria coronaria estable 2) evaluar una posible interacción farmacológica de clopidogrel y atorvastatina.

3. Pacientes y Métodos Aproximadamente 100 pacientes están incluidos en el presente estudio. A todos los pacientes se les implanta un stent coronario con un stent liberador de fármacos. La primera medición de la agregación plaquetaria bajo tratamiento con aspirina y clopidogrel (dosis de carga de 600 mg) se establece entre 12 y 24 horas después de la administración de la dosis de carga de clopidogrel. Cualquier tratamiento con estatinas se suspenderá durante 2 semanas (fase de lavado para el tratamiento con estatinas antes de la inclusión en el estudio) después de la ICP. A las 2 semanas segunda agregación plaquetaria bajo tratamiento con AAS y clopidogrel y aleatorización a fluvastatina 80mg y atorvastatina 40mg al día además de la doble antiagregación plaquetaria. Tercera medición 1 mes después y cruce de tratamiento con estatinas por otro mes. Fin del estudio con una cuarta medición de la agregación plaquetaria.

Seguimiento clínico (MACE) a los 2,5, 6 y 12 meses de la inclusión.

Variables medidas:

1. La agregación plaquetaria se evaluará mediante el siguiente método:

   · Agregadorímetro APACT-4 (Endothell, Suiza, inducido por 5, 20 µmol ADP y 0,5 mg/ml de ácido araquidónico) (5).

2. Análisis de sangre: frotis de sangre, parámetros de coagulación, perfil de lípidos, enzima hepática, creatinquinasa, homocisteína, hs-CRP, BNP

Justificación del tamaño de la muestra: se estima que 50 pacientes por grupo de tratamiento proporcionarán un poder del 99 % para lograr una diferencia del 10 % en la agregación plaquetaria (± 10 desviación estándar).

4. Diseño y duración del estudio

Duración: 12 meses, 2,5 meses para la evaluación de la agregación plaquetaria Variable principal: agregación plaquetaria después de 2,5 meses Variable secundaria: MACE después de 12 meses

5. Criterios de inclusión

• todos los pacientes con implante de stent seguido de tratamiento con aspirina y clopidogrel

• tratamiento rutinario con acetilsalicílico 100 mg/día

  6. Criterios de exclusión

• El síndrome coronario agudo
• uso de un inhibidor de GPIIb/IIIa
• alergia al ácido acetilsalicílico, clopidogrel, estatinas
• enzimas hepáticas elevadas (> 3 x valor normal)
• miopatía muscular
• enfermedad hepática activa
• sangrado gastrointestinal reciente (< 3 meses)
• disfunción plaquetaria conocida o recuento anormal de plaquetas
• el embarazo
• indicación de tratamiento con fármacos no esteroideos

• indicación de tratamiento a largo plazo con un fármaco metabolizado por el citocromo p450 3A4 o 2C9

  7. Literatura

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus ticlopidina después de la colocación de un stent intracoronario. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): pág. 1891-4.
  2. Lau, W. C., L. A. Waskell, et al. (2003). "La atorvastatina reduce la capacidad del clopidogrel para inhibir la agregación plaquetaria: una nueva interacción fármaco-fármaco". Circulación 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. El metabolismo de clopidogrel es catalizado por el citocromo P450 3A humano y es inhibido por atorvastatina. Eliminación de metab de fármacos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. ¿Interfieren las estatinas en el efecto antiagregante del clopidogrel en pacientes con trombosis de stent? Presentación de resumen Swiss Cardiac Society, junio de 2005, Lausana
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Utilidad clínica de los métodos disponibles para determinar la función plaquetaria. Cardiología. 1999;92(4):240-7. Revisar