心臓手術のための気肺バイパス中の腎障害のリスクが高い患者の術後腎機能障害の予防におけるフェノルドパムの使用を調査するパイロット研究

心臓手術を受けるすべての患者は腎機能障害のリスクがありますが、術後の腎不全のリスクが特に高いことが示されている術前の特定の臨床パラメーターがあります。 これらの要因には、70 歳以上 (80 歳以上の患者は特にリスクが高い)、ニューヨーク心臓協会のクラス 3 または 4 のうっ血性心不全の病歴、以前の冠動脈バイパス移植術、術前クレアチニン値 1.24-1.77 が含まれます。 mmol/dL、I 型糖尿病、術前血糖値 >166 mmol/dL、心肺バイパス時間 >3 時間、および低心拍出量状態 (大動脈内バルーン ポンプ (IABP) を必要とする状態、または心係数が 1.5 未満または1 最近、腎機能を増強および維持するために、末梢ドーパミン受容体 (DA1 および DA2) の薬理学的操作に関心が寄せられています。 Goldberg らは、DA1 受容体を、腎、冠状動脈、大脳、腸間膜、および末梢動脈血管系、近位尿細管、およびネフロンの皮質集合管の血管平滑筋シナプス後膜に局在化した.6,7 DA1受容体の刺激は、近位尿細管およびヘンレ上行ループの厚い部分でナトリウム-カリウムATPase依存プロセスを阻害することにより、血管平滑筋血管拡張および尿中ナトリウム排泄の増加を伴う自然化を引き起こすアデニル酸シクラーゼを活性化します.6,8,9 DA1 受容体活性化の最大の効果は、腎血管系 (主に求心性細動脈) で発生し 9、正常な患者で最大 35%、腎血管疾患患者で最大 77% の腎血流の増加を引き起こします.10,11 DA2受容体は、腎実質、アドレナリン作動性神経および交感神経節のシナプス前神経終末、および副腎皮質に見られる.10 DA2 受容体の活性化は、ノルエピネフリン放出の阻害 (負のフィードバック ループの一部として) およびアンギオテンシン II を介したアルドステロンの放出の阻害につながります.10,12 腎臓の DA2 受容体の活性化により、結果として腎血流の減少、糸球体濾過率の減少、および利尿と自然作用の減少が観察され、DA-1 受容体のアゴニズムとは反対の効果が相殺される可能性があります。 メイズと同僚は、「腎用量」のドーパミンで CABG を受けている患者の腎機能の改善を示さなかった.6, 13 ドーパミンが腎保護を提供できないのは、DA-1受容体に対する特異性の欠如と、DA-2受容体およびα1-アドレナリン受容体に対する用量依存性アゴニズムによる可能性があると理論付けられています.6, 14, 15 述べたように、ドーパミンによるこれらの受容体の活性化は、腎血流、糸球体濾過率、およびナトリウム排泄の減少をもたらし 6, 16、それによって DA-1 受容体アゴニズムの効果を相殺します。

フェノルドパムは、市販されている最初の選択的 DA1 受容体アゴニストです。 フェノルドパムは、DA2受容体、アルファアドレナリン受容体、またはベータアドレナリン受容体で活性を持たない、DA1受容体に対する選択的アゴニストです。 現在、フェノルドパムは高血圧の緊急時の静脈内注入として使用されています。 高血圧患者に 0.025 ～ 0.5 mcg/kg/min の用量で投与すると、直線的かつ用量依存的に血圧の低下が見られます.9, 17, 18, 19, 20 灌流圧の低下にもかかわらず、糸球体濾過率と腎血流量は同等か、増加さえしています.9, 20, 21 正常血圧患者に 0.03 ～ 0.3 の用量で投与した場合 mcg/kg/分、Vandana らは、フェノルドパムがプラセボと比較して用量依存的に腎血流を有意に増加させ、収縮期血圧に変化がなく、拡張期血圧の変化が最小限であることを示しました (1 mmHg @ 0.3 mcg/kg /分用量）および心拍数（14 bpm @ 0.3 mcg/kg/分用量）。 さらに、最高用量でも深刻な副作用はありませんでした.9 これらの観察結果は、正常血圧 22 および低血圧 23 患者の両方におけるフェノルドパムの以前の研究と一致しています。 フェノルドパムが静脈静電容量に影響を与えないこと、および正常血圧患者の血圧を決定する際に抵抗が果たす役割が小さいことは、フェノルドパムが正常血圧被験者の血圧に及ぼす影響が無視できることをさらに説明する可能性があります。 これは、ごくわずかな有害作用を誘発する用量で、フェノルドパムによって提供される理論的な「腎保護」につながります。

前述のように、フェノルドパムは選択的 DA1 受容体アゴニストであり、塩化物、硫黄、およびベンゼン環の付加によるドーパミン分子の修飾によって作成されます.10 これらの変化は、DA2受容体の活性化を伴わず、アルファおよびベータアドレナリン受容体の両方に対する直接的または間接的な作用を伴わずに、DA-1受容体に対してのみアゴニスト効果をもたらします.10 フェノルドパムの半減期は 5 ～ 10 分と短く、血漿濃度と注入速度の間には直線関係があり、少量の分布で迅速な静脈滴定が可能です.24 これらの特性により、フェノルドパムは静脈内注入に理想的であり、定常状態の血漿濃度は 30 ～ 60 分以内に達成され、定常状態の濃度は注入中に一定のままであり、実証されているように中止後 2 時間の濃度は無視できるほど (<0.2 mcg/L) です。アリソンと同僚による.24 フェノルドパムの肝臓クリアランスは、硫酸化またはグルクロン酸抱合による抱合によって起こります.10 Klecker と同僚は、代謝経路が平行しているため、薬物間相互作用は無視できることを示しました.周術期腎不全のリスクが高い患者.26, 27 しかし、前向き無作為対照試験はまだ実施されていません。 退院時の血清クレアチニンレベルのこれらの低下が、罹患率の低下、入院期間の短縮、費用の削減、または臨床成績の改善という点で実際的な利点があるかどうかも不明です. さらに、この臨床適応に対するフェノルドパムの最適用量はまだ決定されていません。 このパイロット研究では、フェノルドパムは 0.03 mcg/kg/分または 0.1 mcg/kg/分で注入されます。 これらの用量は、血圧と心拍数への影響を最小限に抑えながら腎血流を大幅に増加させることが証明されているため、選択されました.9 この研究の目的は、プロスペクティブ無作為化対照パイロット研究において、心臓手術を受ける患者のハイリスクサブセットにおける術後腎機能障害の軽減における、新しい選択的ドーパミン-1受容体アゴニストであるフェノルドパムの有効性を評価することです。 これは、術後のクレアチニン、尿量、および腎機能障害への進行が観察される二重盲検無作為化前向き試験で、0.03 mcg/kg/分、0.1 mcg/kg/分、またはプラセボでフェノルドパムを注入することによって達成されます。 腎機能障害は、手術前の値の 50% を超える血清クレアチニンの増加、または術後の退院前の任意の時点での血清クレアチニンが 2.0 mg/dL を超えることとして定義されます。 さらに、ICU滞在期間、入院期間、人工呼吸器の必要性、利尿薬の必要性、周術期の強心薬/昇圧剤の必要性、および長期ケア施設への退院の必要性がグループごとに調べられます。 帰無仮説は、フェノルドパムが術後の腎機能障害の発生率を低下させないというものです。