Eine Pilotstudie zur Untersuchung der Verwendung von Fenoldopam zur Prävention postoperativer Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit hohem Risiko für Nierenfunktionsstörungen während eines kariopulmonalen Bypasses für Herzoperationen

Obwohl bei allen Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, gibt es bestimmte präoperative klinische Parameter, die Patienten nachweislich einem besonders hohen Risiko für einen postoperativen Nierentod aussetzen. Zu diesen Faktoren gehören ein Alter von über 70 Jahren (wobei Patienten über 80 Jahren ein besonders hohes Risiko darstellen), eine Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, frühere Koronararterien-Bypass-Operation, präoperativer Kreatininwert von 1,24-1,77 mmol/dl, Typ-I-Diabetes, präoperative Glukose >166 mmol/dl, kardiopulmonale Bypass-Zeit >3 Stunden und Zustände mit niedrigem Herzzeitvolumen (die Zustände, die eine intraaortale Ballonpumpe (IABP) erfordern oder mit einem Herzindex von weniger als 1,5 oder erfordern mehr als 3 inotrope Medikamente).1 In letzter Zeit besteht Interesse an der pharmakologischen Manipulation von peripheren Dopaminrezeptoren (DA1 und DA2), um die Nierenfunktion zu verbessern und zu erhalten. Goldberg und Kollegen lokalisierten DA1-Rezeptoren an postsynaptischen Gefäßmembranen der glatten Muskulatur in renalen, koronaren, zerebralen, mesenterialen und peripheren arteriellen Gefäßen, im proximalen gewundenen Tubulus und in den kortikalen Sammelrohren des Nephrons.6,7 Die Stimulierung des DA1-Rezeptors aktiviert die Adenylatcyclase, die eine Vasodilatation der glatten Gefäßmuskulatur verursacht, und verursacht eine verstärkte Natriumausscheidung im Urin, indem Natrium-Kalium-ATPase-abhängige Prozesse am proximalen gewundenen Tubulus und dem dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife gehemmt werden.6,8,9 Die größte Wirkung der DA1-Rezeptoraktivierung tritt in den Nierengefäßen auf (hauptsächlich an der afferenten Arteriole)9, was zu einer Erhöhung des renalen Blutflusses um bis zu 35 % bei normalen Patienten und bis zu 77 % bei Patienten mit Nierengefäßerkrankungen führt.10,11 DA2-Rezeptoren befinden sich im Nierenparenchym, in den präsynaptischen Nervenenden der adrenergen Nerven und sympathischen Ganglien sowie in der Nebennierenrinde.10 Die Aktivierung des DA2-Rezeptors führt zur Hemmung der Freisetzung von Norepinephrin (als Teil einer negativen Rückkopplungsschleife) und zur Hemmung der Angiotensin-II-vermittelten Freisetzung von Aldosteron.10,12 Mit der Aktivierung von DA2-Rezeptoren in der Niere wird eine daraus resultierende Abnahme des renalen Blutflusses, eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und eine Abnahme der Diurese und Naturese beobachtet, Wirkungen, die dem DA-1-Rezeptor-Agonismus entgegengesetzt sind und diesen ausgleichen können. Mayes und Kollegen zeigten keine Verbesserung der Nierenfunktion bei Patienten, die sich einer CABG mit Dopamin in "renaler Dosis" unterziehen.6, 13 Es wird vermutet, dass die Unfähigkeit von Dopamin, einen Nierenschutz zu bieten, auf seine mangelnde Spezifität für DA-1-Rezeptoren und den daraus resultierenden dosisabhängigen Agonismus für DA-2-Rezeptoren und alpha1-adrenerge Rezeptoren zurückzuführen ist.6, 14, 15 Wie bereits erwähnt, führt die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Dopamin zu einer verringerten renalen Durchblutung, glomerulären Filtrationsrate und Natriumausscheidung6, 16, wodurch die Wirkungen des DA-1-Rezeptoragonismus ausgeglichen werden.

Fenoldopam ist der erste im Handel erhältliche selektive DA1-Rezeptoragonist. Fenoldopam ist ein selektiver Agonist für DA1-Rezeptoren ohne Aktivität an DA2-Rezeptoren, alpha-adrenergen Rezeptoren oder beta-adrenergen Rezeptoren. Derzeit wird Fenoldopam als intravenöse Infusion für hypertensive Notfälle verwendet. Bei Verabreichung an Bluthochdruckpatienten in Dosen von 0,025–0,5 mcg/kg/min wird eine lineare und dosisabhängige Blutdrucksenkung beobachtet.9, 17, 18, 19, 20 Trotz Verringerung des Perfusionsdrucks sind die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss gleichwertig oder sogar erhöht.9, 20, 21 Bei Verabreichung an normotensive Patienten in Dosen von 0,03-0,3 mcg/kg/min haben Vandana und Kollegen gezeigt, dass Fenoldopam den renalen Blutfluss im Vergleich zu Placebo dosisabhängig signifikant erhöhte, ohne Veränderung des systolischen Blutdrucks und mit minimalen Veränderungen des diastolischen Blutdrucks (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min Dosis) und Herzfrequenz (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min Dosis). Darüber hinaus traten selbst bei den höchsten Dosen keine ernsthaften oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.9 Diese Beobachtungen stimmen mit früheren Studien zu Fenoldopam sowohl bei normotensiven22 als auch bei hypotonen23 Patienten überein. Die fehlenden Wirkungen von Fenoldopam auf die venöse Kapazität sowie die geringere Rolle, die der Widerstand bei der Bestimmung des Blutdrucks bei normotensiven Patienten spielt, könnten die vernachlässigbare Wirkung von Fenoldopam auf den Blutdruck bei normotensiven Patienten weiter erklären. Dies führt zu einem theoretischen "Nierenschutz", der von Fenoldopam bei Dosen bereitgestellt wird, die vernachlässigbare schädliche Wirkungen hervorrufen.

Wie bereits erwähnt, ist Fenoldopam ein selektiver DA1-Rezeptoragonist, der durch Modifikation des Dopaminmoleküls durch Hinzufügen von Chlorid, Schwefel und einem Benzolring entsteht.10 Diese Veränderungen führen zu agonistischen Wirkungen ausschließlich auf den DA-1-Rezeptor ohne DA2-Rezeptoraktivierung und ohne direkte oder indirekte Wirkungen auf sowohl alpha- als auch beta-adrenerge Rezeptoren.10 Fenoldopam hat eine kurze Halbwertszeit von 5-10 Minuten, eine lineare Beziehung zwischen Plasmakonzentration und Infusionsgeschwindigkeit und ein kleines Verteilungsvolumen, das eine schnelle intravenöse Titration ermöglicht.24 Diese Eigenschaften machen Fenoldopam ideal für die intravenöse Infusion, wobei eine Steady-State-Plasmakonzentration innerhalb von 30 bis 60 Minuten erreicht wird, Steady-State-Konzentrationen während der Infusion konstant bleiben und 2 Stunden nach Absetzen eine vernachlässigbare Konzentration (< 0,2 µg/l) aufweisen, wie gezeigt wurde von Allison und Kollegen.24 Die hepatische Clearance von Fenoldopam erfolgt durch Konjugation über Sulfatierung oder Glucuronidierung.10 Klecker und Kollegen zeigten, dass Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund paralleler Stoffwechselwege vernachlässigbar sind.25 Jüngste Studien von Garwood und Kollegen sowie Caimmi und Kollegen haben gezeigt, dass die Nierenfunktion durch die perioperative Infusion von Fenoldopam erhalten bleibt, was durch einen niedrigeren Kreatininspiegel bei der Entlassung bei diesen Patienten angezeigt wird Patienten mit hohem Risiko für perioperativen Nierentod.26, 27 Eine prospektive randomisierte Kontrollstudie muss jedoch noch durchgeführt werden. Es besteht auch die Ungewissheit, dass diese Senkungen des Serum-Kreatininspiegels bei der Entlassung einen praktischen Nutzen in Bezug auf reduzierte Morbidität, reduzierte Aufenthaltsdauer, reduzierte Kosten oder verbesserte klinische Leistung haben. Darüber hinaus muss eine optimale Dosis für Fenoldopam für diese klinische Indikation noch bestimmt werden. Für diese Pilotstudie wird Fenoldopam mit 0,03 µg/kg/min oder 0,1 µg/kg/min infundiert. Diese Dosierungen wurden aufgrund ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit zur signifikanten Erhöhung des renalen Blutflusses mit minimalen Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz gewählt.9 Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Fenoldopam, einem neuen selektiven Dopamin-1-Rezeptor-Agonisten, bei der Verringerung der postoperativen Nierenfunktionsstörung bei einer Hochrisiko-Untergruppe von Patienten, die sich einer Herzoperation in einer prospektiven, randomisierten Kontroll-Pilotstudie unterziehen. Dies wird durch Infusion von Fenoldopam mit 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min oder Placebo in einer doppelblinden, randomisierten, prospektiven Studie erreicht, in der postoperatives Kreatinin, Urinausscheidung und Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung beobachtet werden. Eine Nierenfunktionsstörung wird definiert als ein Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 50 % des präoperativen Werts oder ein Serumkreatinin, das zu irgendeinem Zeitpunkt postoperativ vor der Entlassung 2,0 mg/dl übersteigt. Darüber hinaus werden für jede Gruppe die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, die Dauer des Krankenhausaufenthalts, der Bedarf an Beatmungsgeräten, der Bedarf an Diuretika, der Bedarf an perioperativen Inotropika/Vasopressoren und die Notwendigkeit der Entlassung in Einrichtungen der erweiterten Pflege untersucht. Die Nullhypothese lautet, dass Fenoldopam die Inzidenz postoperativer Nierenfunktionsstörungen nicht verringert.