Kísérleti tanulmány a fenoldopám használatának vizsgálatára a posztoperatív veseelégtelenség megelőzésében olyan betegeknél, akiknél magas a vesekárosodás kockázata szívsebészeti cariopulmonalis bypass során

Bár minden szívműtéten átesett betegnél fennáll a veseelégtelenség kockázata, vannak bizonyos preoperatív klinikai paraméterek, amelyekről kimutatták, hogy a betegeknél különösen nagy a posztoperatív vesepusztulás kockázata. E tényezők közé tartozik a 70 év feletti életkor (a 80 évnél idősebb betegek különösen nagy kockázatnak kitéve), a New York Heart Association 3. vagy 4. osztályába tartozó pangásos szívelégtelenség anamnézisében, korábbi koszorúér bypass graft, műtét előtti kreatininszint 1,24-1,77 mmol/dl, I-es típusú cukorbetegség, preoperatív glükóz >166 mmol/dl, cardiopulmonalis bypass idő >3 óra, és alacsony perctérfogat állapotok (azok az állapotok, ahol intraaorta ballonpumpát (IABP) igényelnek, vagy 1,5-nél kisebb szívindexet igényelnek több mint 3 inotróp gyógyszer).1 A közelmúltban érdeklődés mutatkozott a perifériás dopaminreceptorok (DA1 és DA2) farmakológiai manipulálása iránt, a veseműködés fokozására és megőrzésére irányuló kísérletben. Goldberg és munkatársai a DA1 receptorokat a vaszkuláris simaizom posztszinaptikus membránjaira lokalizálták a vese-, koszorúér-, agy-, mesenterialis és perifériás artériák érrendszerében, a proximális csavart tubulusban és a nephron kérgi gyűjtőcsatornáiban.6,7 A DA1-receptor stimulálása aktiválja az adenilát-ciklázt, ami vaszkuláris simaizom értágulatot és természetet okoz, megnövekedett nátrium-kiválasztással a vizelettel azáltal, hogy gátolja a nátrium-kálium-ATPáz-függő folyamatokat a proximális tekercses tubulusban és a Henle felszálló hurok vastag részén.6,8,9 A DA1 receptor aktiválásának legnagyobb hatása a vese érrendszerében (leginkább az afferens arterioláknál)9 jelentkezik, ami a vese véráramlásának akár 35%-os növekedését okozza normál betegeknél, és akár 77%-kal a veseérbetegségben szenvedő betegeknél.10,11 A DA2 receptorok a vese parenchymában, az adrenerg idegek preszinaptikus idegvégződéseiben és a szimpatikus ganglionokban, valamint a mellékvesekéregben találhatók.10 A DA2 receptor aktiválása a noradrenalin felszabadulásának gátlásához vezet (a negatív visszacsatolási hurok részeként) és az angiotenzin II által közvetített aldoszteron felszabadulásának gátlásához.10,12 A DA2 receptorok aktiválódása a vesében a vese véráramlásának csökkenését, a glomeruláris filtrációs sebesség csökkenését, valamint a diurézis és a természet csökkenését figyelik meg, amelyek ellentétesek a DA-1 receptor agonizmussal, és ellensúlyozhatják azt. Mayes és munkatársai nem mutattak javulást a veseműködésben azoknál a betegeknél, akik CABG-n estek át „vese-dózisú” dopaminnal.6, 13 Feltételezik, hogy a dopamin képtelensége vesevédelmet nyújtani annak tudható be, hogy nem specifikus a DA-1-receptorokra, és ennek következménye a DA-2-receptorokra és az alfa1-adrenerg receptorokra irányuló dózisfüggő agonizmus.6, 14, 15 Mint említettük, ezen receptorok dopamin általi aktiválása csökkenti a vese véráramlását, a glomeruláris filtrációs sebességet és a nátrium kiválasztódását6, 16, ezáltal ellensúlyozza a DA-1 receptor agonizmus hatásait.

A fenoldopam az első kereskedelmi forgalomban kapható szelektív DA1 receptor agonista. A fenoldopam a DA1-receptorok szelektív agonistája, amely nem hat a DA2-receptorokra, az alfa-adrenerg receptorokra vagy a béta-adrenerg receptorokra. Jelenleg a Fenoldopamot intravénás infúzióként használják hipertóniás vészhelyzetekben. Ha hipertóniás betegeknek 0,025-0,5 mcg/ttkg/perc dózisban adják, a vérnyomás lineáris és dózisfüggő csökkenést mutat.9, 17, 18, 19, 20 A perfúziós nyomás csökkenése ellenére a glomeruláris filtrációs sebesség és a vese véráramlása egyenértékű, vagy akár meg is nő.9, 20, 21 Normotenzív betegeknek adva 0,03-0,3 dózisban mcg/kg/perc, Vandana és munkatársai kimutatták, hogy a fenoldopam dózisfüggő módon szignifikánsan megnövelte a vese véráramlását a placebóhoz képest, a szisztolés vérnyomás nem változott, a diasztolés vérnyomás pedig minimális (1 Hgmm @ 0,3 mcg/kg /perc dózis) és a pulzusszám (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/perc dózis). Ráadásul még a legnagyobb adagoknál sem jelentkeztek súlyos vagy súlyos mellékhatások.9 Ezek a megfigyelések összhangban vannak a fenoldopammal végzett korábbi vizsgálatokkal mind normotens22, mind hipotenzív23 betegeken. A fenoldopamnak a vénás kapacitásra gyakorolt ​​hatásának hiánya, valamint a rezisztencia kisebb szerepe a vérnyomás meghatározásában normotenziós betegeknél tovább magyarázhatja a fenoldopamnak a normotensszív betegek vérnyomására gyakorolt ​​elhanyagolható hatását. Ez elméleti "vesevédelemhez" vezet, amelyet a Fenoldopam olyan dózisokban biztosít, amelyek elhanyagolható káros hatásokat váltanak ki.

Mint említettük, a fenoldopam egy szelektív DA1 receptor agonista, amelyet a dopamin molekula klorid, kén és benzolgyűrű hozzáadásával történő módosításával hoznak létre.10 Ezek a változások kizárólag a DA-1 receptoron fejtenek ki agonista hatást, DA2 receptor aktiválás nélkül, és nem gyakorolnak közvetlen vagy közvetett hatást sem az alfa-, sem a béta-adrenerg receptorokra. A fenoldopam felezési ideje rövid, 5-10 perc, lineáris kapcsolat van a plazmakoncentráció és az infúzió sebessége között, valamint kis megoszlási térfogata gyors intravénás titrálást tesz lehetővé. Ezek a jellemzők ideálissá teszik a Fenoldopam-ot intravénás infúzióhoz, az egyensúlyi plazmakoncentrációt 30-60 percen belül érik el, az egyensúlyi állapotot az infúzió alatt állandóan tartják, és az elhanyagolható koncentrációt (<0,2 mcg/l) 2 órával a leállítás után. Allison és munkatársai.24 A fenoldopam májból történő kiürülése szulfatáláson vagy glükuronidáción keresztül történő konjugáció révén megy végbe. Klecker és munkatársai bebizonyították, hogy a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások elhanyagolhatóak az anyagcsere párhuzamos útjai miatt.25 Garwood és munkatársai, valamint Caimmi és munkatársai a közelmúltban végzett tanulmányok szerint a vesefunkció megőrzését perioperatív Fenoldopam infúzióval jelzi, amint azt az alacsonyabb kreatininszint jelzi az elbocsátáskor. a perioperatív vesepusztulás magas kockázatának kitett betegek.26, 27 Egy prospektív randomizált kontrollvizsgálatot azonban még nem kell elvégezni. Az is bizonytalan, hogy a szérum kreatininszintjének ilyen csökkenése az elbocsátáskor bármilyen gyakorlati hasznot hoz-e a morbiditás csökkenése, a tartózkodási idő csökkenése, a költségek csökkentése vagy a klinikai teljesítmény javulása szempontjából. Ezen kívül még nem határozták meg a Fenoldopam optimális dózisát erre a klinikai indikációra. Ebben a kísérleti vizsgálatban a fenoldopamot 0,03 mcg/kg/perc vagy 0,1 mcg/kg/perc sebességgel adják be. Ezeket az adagokat azért választották ki, mert bizonyítottan hatékonyak a vese véráramlásának jelentős növelésében, minimális hatással a vérnyomásra és a pulzusszámra.9 A tanulmány célja a Fenoldopam, egy új szelektív dopamin-1 receptor agonista hatékonyságának értékelése a posztoperatív veseelégtelenség csökkentésében szívsebészeti beavatkozáson átesett betegek nagy kockázatú alcsoportjában egy prospektív randomizált kontroll kísérleti vizsgálatban. Ezt Fenoldopam 0,03 mcg/kg/perc, 0,1 mcg/kg/perc sebességű infúziójával vagy placebóval érik el egy kettős vak, randomizált, prospektív vizsgálatban, ahol a posztoperatív kreatinint, a vizeletürítést és a veseelégtelenségig való progressziót figyelik meg. Veseműködési zavarnak minősül, ha a szérum kreatininszintje a műtét előtti érték 50%-át meghaladó mértékben emelkedik, vagy a szérum kreatininszint meghaladja a 2,0 mg/dl-t a műtét után bármikor, az elbocsátás előtt. Ezenkívül minden csoportban megvizsgálják az intenzív osztályon való tartózkodás hosszát, a kórházi tartózkodás hosszát, a lélegeztetőgép szükségességét, a diuretikumok szükségességét, a perioperatív inotrópok/vazopresszorok szükségességét, valamint a kiterjesztett gondozási intézményekbe való kibocsátást. A nullhipotézis az, hogy a Fenoldopam nem csökkenti a posztoperatív veseműködési zavarok előfordulását.