Une étude pilote pour enquêter sur l'utilisation du fénoldopam dans la prévention de la dysfonction rénale postopératoire chez les patients à haut risque d'insuffisance rénale pendant le pontage cariopulmonaire pour la chirurgie cardiaque

Bien que tous les patients subissant une chirurgie cardiaque soient à risque de dysfonctionnement rénal, il a été démontré que certains paramètres cliniques préopératoires exposent les patients à un risque particulièrement élevé de décès rénal postopératoire. Ces facteurs comprennent un âge supérieur à 70 ans (les patients âgés de plus de 80 ans étant particulièrement à risque), des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, un pontage coronarien antérieur, un taux de créatinine préopératoire de 1,24 à 1,77 mmol/dL, diabète de type I, glycémie préopératoire > 166 mmol/dL, temps de circulation extracorporelle > 3 heures et états de faible débit cardiaque (états nécessitant une pompe à ballonnet intra-aortique (IABP) ou avec un index cardiaque inférieur à 1,5 ou nécessitant plus de 3 médicaments inotropes).1 Récemment, on s'est intéressé à la manipulation pharmacologique des récepteurs périphériques de la dopamine (DA1 et DA2) dans le but d'augmenter et de préserver la fonction rénale. Goldberg et ses collègues ont localisé les récepteurs DA1 aux membranes post-synaptiques des muscles lisses vasculaires dans le système vasculaire des artères rénales, coronaires, cérébrales, mésentériques et périphériques, dans le tubule contourné proximal et dans les canaux collecteurs corticaux du néphron.6,7 La stimulation du récepteur DA1 active l'adénylate cyclase provoquant une vasodilatation des muscles lisses vasculaires et une nature avec augmentation de l'excrétion urinaire de sodium en inhibant les processus dépendants de l'ATPase sodium-potassium au niveau du tubule contourné proximal et de la partie épaisse de l'anse ascendante de Henle.6,8,9 Le plus grand effet de l'activation des récepteurs DA1 se produit dans le système vasculaire rénal (principalement au niveau de l'artériole afférente)9, provoquant une augmentation du débit sanguin rénal jusqu'à 35 % chez les patients normaux et jusqu'à 77 % chez les patients atteints d'une maladie vasculaire rénale.10,11 Les récepteurs DA2 se trouvent dans le parenchyme rénal, les terminaisons nerveuses présynaptiques des nerfs adrénergiques et des ganglions sympathiques, ainsi que dans le cortex surrénalien.10 L'activation du récepteur DA2 entraîne l'inhibition de la libération de norépinéphrine (dans le cadre d'une boucle de rétroaction négative) et l'inhibition de la libération d'aldostérone médiée par l'angiotensine II.10,12 Avec l'activation des récepteurs DA2 dans le rein, une diminution résultante du débit sanguin rénal, une diminution du taux de filtration glomérulaire et une diminution de la diurèse et de la nature sont observées, des effets opposés et pouvant compenser l'agonisme des récepteurs DA-1. Mayes et ses collègues n'ont montré aucune amélioration de la fonction rénale chez les patients subissant un pontage coronarien avec de la dopamine « à dose rénale ».6, 13 Il est théorisé que l'incapacité de la dopamine à fournir une protection rénale peut être due à son manque de spécificité pour les récepteurs DA-1 et à l'agonisme dépendant de la dose qui en résulte pour les récepteurs DA-2 et les récepteurs alpha1-adrénergiques.6, 14, 15 Comme mentionné, l'activation de ces récepteurs par la dopamine entraîne une diminution du débit sanguin rénal, du taux de filtration glomérulaire et de l'excrétion de sodium6, 16, compensant ainsi les effets de l'agonisme des récepteurs DA-1.

Le fénoldopam est le premier agoniste sélectif des récepteurs DA1 disponible dans le commerce. Le fénoldopam est un agoniste sélectif des récepteurs DA1 sans activité sur les récepteurs DA2, les récepteurs alpha-adrénergiques ou les récepteurs bêta-adrénergiques. Actuellement, le fénoldopam est utilisé en perfusion intraveineuse pour les urgences hypertensives. Lorsqu'il est administré à des patients hypertendus à des doses de 0,025 à 0,5 mcg/kg/min, une réduction de la pression artérielle est observée de manière linéaire et dose-dépendante.9, 17, 18, 19, 20 Malgré les réductions de la pression de perfusion, le débit de filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal sont équivalents ou même augmentés.9, 20, 21 Lorsqu'il est administré à des patients normotendus à des doses de 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana et ses collègues ont montré que le fénoldopam augmentait significativement le débit sanguin rénal de manière dose-dépendante par rapport au placebo, sans changement de la pression artérielle systolique et avec des changements minimes de la pression artérielle diastolique (1 mmHg à 0,3 mcg/kg /min dose) et la fréquence cardiaque (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dose). De plus, il n'y a eu aucun effet secondaire grave ou grave, même aux doses les plus élevées.9 Ces observations sont cohérentes avec des études antérieures sur le fénoldopam chez des patients normotendus22 et hypotendus23. L'absence d'effets du fénoldopam sur la capacité veineuse ainsi que le rôle moindre que joue la résistance dans la détermination de la pression artérielle chez les patients normotendus peuvent expliquer en outre l'effet négligeable du fénoldopam sur la pression artérielle chez les sujets normotendus. Ceci conduit à une "protection rénale" théorique assurée par le Fenoldopam à des doses qui provoquent des effets délétères négligeables.

Comme mentionné, le fénoldopam est un agoniste sélectif du récepteur DA1 créé par modification de la molécule de dopamine avec l'ajout de chlorure, de soufre et d'un cycle benzénique.10 Ces changements entraînent des effets agonistes exclusivement sur le récepteur DA-1 sans activation du récepteur DA2 et sans action directe ou indirecte sur les récepteurs adrénergiques alpha et bêta.10 Le fénoldopam a une courte demi-vie de 5 à 10 minutes, une relation linéaire entre la concentration plasmatique et le débit de perfusion, et un petit volume de distribution permettant une titration intraveineuse rapide.24 Ces caractéristiques rendent le fénoldopam idéal pour la perfusion intraveineuse avec une concentration plasmatique à l'état d'équilibre atteinte dans les 30 à 60 minutes, les concentrations à l'état d'équilibre restant constantes pendant la perfusion et avec une concentration négligeable (<0,2 mcg/L) 2 heures après l'arrêt, comme démontré par Allison et ses collègues.24 La clairance hépatique du fénoldopam se produit par conjugaison via sulfatation ou glucuronidation.10 Klecker et ses collègues ont démontré que les interactions médicamenteuses sont négligeables en raison des voies métaboliques parallèles.25 Des études récentes menées par Garwood et ses collègues et Caimmi et ses collègues ont montré la préservation de la fonction rénale par la perfusion périopératoire de Fenoldopam, comme l'indique un taux de créatinine inférieur à la sortie chez ces patients. patients à haut risque de décès rénal périopératoire.26, 27 Cependant, un essai contrôlé randomisé prospectif n'a pas encore été réalisé. Il existe également une incertitude quant au fait que ces réductions des taux de créatinine sérique à la sortie présentent un quelconque avantage pratique en termes de réduction de la morbidité, de réduction de la durée de séjour, de réduction des coûts ou d'amélioration des performances cliniques. De plus, une dose optimale de Fenoldopam pour cette indication clinique reste à déterminer. Pour cette étude pilote, le fénoldopam sera perfusé à 0,03 mcg/kg/min ou 0,1 mcg/kg/min. Ces doses ont été choisies en raison de leur efficacité prouvée à augmenter significativement le débit sanguin rénal avec des effets minimes sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque.9 Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité du Fenoldopam, un nouvel agoniste sélectif des récepteurs de la dopamine-1, dans la réduction de la dysfonction rénale postopératoire dans un sous-ensemble à haut risque de patients subissant une chirurgie cardiaque dans une étude pilote prospective randomisée et contrôlée. Cela sera accompli par perfusion de fénoldopam à 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min ou un placebo dans un essai prospectif randomisé en double aveugle où la créatinine postopératoire, le débit urinaire et la progression vers un dysfonctionnement rénal seront observés. La dysfonction rénale sera définie comme une augmentation de la créatinine sérique de plus de 50 % de la valeur préopératoire ou une créatinine sérique qui dépasse 2,0 mg/dL à tout moment après l'opération avant la sortie. De plus, la durée du séjour en soins intensifs, la durée du séjour à l'hôpital, les besoins en ventilateur, le besoin de diurétiques, le besoin d'inotropes/vasopresseurs périopératoires et le besoin de sortie vers des établissements de soins prolongés seront examinés pour chaque groupe. L'hypothèse nulle est que le fénoldopam ne réduira pas l'incidence de la dysfonction rénale postopératoire.