En pilotundersøgelse til at undersøge brugen af ​​fenoldopam til forebyggelse af postoperativ nyreinsufficiens hos patienter med høj risiko for nedsat nyrefunktion under cariopulmonal bypass til hjertekirurgi

Selvom alle patienter, der gennemgår hjertekirurgi, er i risiko for nyreinsufficiens, er der visse præoperative kliniske parametre, som har vist sig at placere patienter i særlig høj risiko for postoperativ nyredød. Disse faktorer omfatter alder over 70 år (hvor patienter over 80 år har en særlig høj risiko), historie med kongestiv hjertesvigt i New York Heart Association klasse 3 eller 4, tidligere koronar bypasstransplantation, præoperativ kreatininniveau 1,24-1,77 mmol/dL, type I-diabetes, præoperativ glukose >166 mmol/dL, kardiopulmonal bypasstid >3 timer og lavt hjertevolumen (de tilstande, der kræver intra-aorta ballonpumpe (IABP) eller med hjerteindeks på mindre end 1,5 eller kræver mere end 3 inotrope lægemidler).1 På det seneste har der været interesse for farmakologisk manipulation af perifere dopaminreceptorer (DA1 og DA2) i et forsøg på at øge og bevare nyrefunktionen. Goldberg og kolleger lokaliserede DA1-receptorer til postsynaptiske vaskulære glatmuskulaturmembraner i nyre-, koronar-, cerebral, mesenterisk og perifer arterievaskulatur, i den proksimale indviklede tubuli og i de kortikale samlekanaler i nefronen.6,7 Stimulering af DA1-receptoren aktiverer adenylatcyclase, hvilket forårsager vaskulær glatmuskulatur vasodilatation og naturesis med øget natriumudskillelse i urinen ved at hæmme natrium-kalium ATPase-afhængige processer ved den proksimale sammenviklede tubuli og den tykke del af den opadgående løkke af Henle.6,8,9 Den største effekt af DA1-receptoraktivering forekommer i nyrevaskulaturen (for det meste ved afferent arteriole)9, hvilket forårsager en stigning i renal blodgennemstrømning på op til 35 % hos normale patienter og op til 77 % hos de patienter med renal vaskulær sygdom.10,11 DA2-receptorer findes i nyreparenkym, præsynaptiske nerveterminaler af adrenerge nerver og sympatiske ganglier og i binyrebarken.10 DA2-receptoraktivering fører til hæmning af noradrenalinfrigivelse (som en del af en negativ feedback-loop) og hæmning af angiotensin II-medieret frigivelse af aldosteron.10,12 Med aktivering af DA2-receptorer i nyrerne observeres et resulterende fald i nyrernes blodgennemstrømning, fald i glomerulær filtrationshastighed og fald i diurese og naturese, virkninger, der er modsat og kan opveje DA-1-receptoragonisme. Mayes og kolleger viste ingen forbedring i nyrefunktionen hos patient, der gennemgår CABG med "nyre-dosis" dopamin.6, 13 Det er en teori om, at dopamins manglende evne til at yde nyrebeskyttelse kan skyldes dets manglende specificitet for DA-1-receptorer og deraf følgende dosisafhængig agonisme for DA-2-receptorer og alfa1-adrenerge receptorer.6, 14, 15 Som nævnt resulterer dopamins aktivering af disse receptorer i nedsat renal blodgennemstrømning, glomerulær filtrationshastighed og natriumudskillelse6, 16, hvilket opvejer virkningerne af DA-1-receptoragonisme.

Fenoldopam er den første kommercielt tilgængelige selektive DA1-receptoragonist. Fenoldopam er en selektiv agonist for DA1-receptorer uden aktivitet på DA2-receptorer, alfa-adrenerge receptorer eller beta-adrenerge receptorer. I øjeblikket anvendes Fenoldopam som en intravenøs infusion til hypertensive nødsituationer. Når det gives til hypertensive patienter i doser på 0,025-0,5 mcg/kg/min, ses en reduktion i blodtrykket på en lineær og dosisafhængig måde.9, 17, 18, 19, 20 På trods af reduktioner i perfusionstryk er glomerulær filtrationshastighed og renal blodgennemstrømning tilsvarende eller endda øget.9, 20, 21 Når det gives til normotensive patienter i doser på 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana og kolleger har vist, at Fenoldopam signifikant øgede nyrernes blodgennemstrømning på en dosisafhængig måde sammenlignet med placebo uden ændring i systolisk blodtryk og minimale ændringer i diastolisk blodtryk (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg) /min dosis) og hjertefrekvens (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dosis). Derudover var der ingen alvorlige eller alvorlige bivirkninger selv ved de højeste doser.9 Disse observationer er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser af Fenoldopam hos både normotensive22 og hypotensive23 patienter. Fenoldopams manglende effekt på venøs kapacitans samt den mindre rolle, som resistens spiller ved bestemmelse af blodtrykket hos normotensive patienter, kan yderligere forklare den ubetydelige effekt, som Fenoldopam har på blodtrykket hos normotensive patienter. Dette fører til en teoretisk "nyrebeskyttelse" leveret af Fenoldopam ved doser, som fremkalder ubetydelige skadelige virkninger.

Som nævnt er Fenoldopam en selektiv DA1-receptoragonist skabt gennem modifikation af dopaminmolekylet med tilsætning af chlorid, svovl og en benzenring.10 Disse ændringer resulterer udelukkende i agonistiske virkninger på DA-1-receptoren uden DA2-receptoraktivering og ingen direkte eller indirekte virkninger på både alfa- og beta-adrenerge receptorer.10 Fenoldopam har en kort halveringstid på 5-10 minutter, et lineært forhold mellem plasmakoncentration og infusionshastighed og et lille distributionsvolumen, der muliggør hurtig intravenøs titrering.24 Disse egenskaber gør Fenoldopam ideel til intravenøs infusion med en steady-state plasmakoncentration, der opnås inden for 30-60 minutter, steady-state koncentrationer forbliver konstante under infusion og med en ubetydelig koncentration (<0,2 mcg/L) 2 timer efter seponering som vist. af Allison og kolleger.24 Hepatisk clearance af Fenoldopam sker gennem konjugation via sulfatering eller glukuronidering.10 Klecker og kollegaer påviste, at lægemiddel-interaktioner er ubetydelige på grund af parallelle metabolismeveje.25 Nylige undersøgelser af Garwood og kolleger og Caimmi og kolleger har vist bevarelse af nyrefunktionen ved perioperativ infusion af Fenoldopam som indikeret ved lavere kreatininniveau ved udledning hos de patienter med høj risiko for perioperativ nyredød.26, 27 Der mangler dog endnu at blive udført et prospektivt randomiseret kontrolforsøg. Der er også usikkerhed om, at disse reduktioner i serum-kreatininniveauer ved udskrivning er til nogen praktisk fordel i form af reduceret sygelighed, reduceret opholdstid, reducerede omkostninger eller forbedret klinisk ydeevne. Derudover er en optimal dosis for Fenoldopam til denne kliniske indikation endnu ikke fastlagt. Til denne pilotundersøgelse vil Fenoldopam blive infunderet med 0,03 mcg/kg/min eller 0,1 mcg/kg/min. Disse doser blev valgt på grund af deres dokumenterede effektivitet til signifikant at øge renal blodgennemstrømning med minimal effekt på blodtryk og hjertefrekvens.9 Målet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​Fenoldopam, en ny selektiv dopamin-1-receptoragonist, i reduktionen af ​​postoperativ nyredysfunktion i en højrisiko-undergruppe af patienter, der gennemgår hjertekirurgi, i et prospektivt randomiseret kontrolpilotstudie. Dette vil blive opnået gennem infusion af Fenoldopam ved 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min eller placebo i et dobbeltblindet, randomiseret, prospektivt forsøg, hvor postoperativ kreatinin, urinproduktion og progression til nyreinsufficiens vil blive observeret. Renal dysfunktion vil blive defineret som en stigning i serumkreatinin med mere end 50 % af den præoperative værdi eller et serumkreatinin, der overstiger 2,0 mg/dL på et hvilket som helst tidspunkt postoperativt før udskrivelsen. Derudover vil ICU-opholdslængde, indlæggelseslængde, respiratorbehov, behov for diuretika, behov for perioperative inotroper/vasopressorer og behov for udskrivning til udvidede plejefaciliteter blive undersøgt for hver gruppe. Nulhypotesen er, at Fenoldopam ikke vil reducere forekomsten af ​​postoperativ nyreinsufficiens.