Uno studio pilota per indagare sull'uso del fenoldopam nella prevenzione della disfunzione renale postoperatoria in pazienti ad alto rischio di insufficienza renale durante il bypass cariopolmonare per la chirurgia cardiaca

Sebbene tutti i pazienti sottoposti a cardiochirurgia siano a rischio di disfunzione renale, ci sono alcuni parametri clinici preoperatori che hanno dimostrato di esporre i pazienti a un rischio particolarmente elevato di morte renale postoperatoria. Questi fattori includono età superiore a 70 anni (con quei pazienti di età superiore a 80 anni particolarmente a rischio elevato), anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association, precedente bypass coronarico, livello di creatinina preoperatorio 1,24-1,77 mmol/dL, diabete di tipo I, glicemia preoperatoria >166 mmol/dL, tempo di bypass cardiopolmonare >3 ore e stati di bassa gittata cardiaca (quegli stati che richiedono una pompa a palloncino intra-aortico (IABP) o con indice cardiaco inferiore a 1,5 o che richiedono più di 3 farmaci inotropi).1 Recentemente, c'è stato interesse nella manipolazione farmacologica dei recettori periferici della dopamina (DA1 e DA2) nel tentativo di aumentare e preservare la funzione renale. Goldberg e colleghi hanno localizzato i recettori DA1 nelle membrane postsinaptiche della muscolatura liscia vascolare nella vascolarizzazione dell'arteria renale, coronarica, cerebrale, mesenterica e periferica, nel tubulo contorto prossimale e nei dotti collettori corticali del nefrone.6,7 La stimolazione del recettore DA1 attiva l'adenilato ciclasi causando vasodilatazione della muscolatura liscia vascolare e naturesis con aumento dell'escrezione urinaria di sodio inibendo i processi sodio-potassio ATPasi-dipendenti a livello del tubulo contorto prossimale e della porzione spessa dell'ansa ascendente di Henle.6,8,9 L'effetto maggiore dell'attivazione del recettore DA1 si verifica nella vascolarizzazione renale (principalmente nell'arteriola afferente)9, causando un aumento del flusso sanguigno renale fino al 35% nei pazienti normali e fino al 77% in quelli con malattia vascolare renale.10,11 I recettori DA2 si trovano nel parenchima renale, nelle terminazioni nervose presinaptiche dei nervi adrenergici e nei gangli simpatici e nella corteccia surrenale.10 L'attivazione del recettore DA2 porta all'inibizione del rilascio di norepinefrina (come parte di un ciclo di feedback negativo) e all'inibizione del rilascio di aldosterone mediato dall'angiotensina II.10,12 Con l'attivazione dei recettori DA2 nel rene, si osserva una conseguente diminuzione del flusso sanguigno renale, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e diminuzione della diuresi e della natura, effetti che sono opposti e possono compensare l'agonismo del recettore DA-1. Mayes e colleghi non hanno mostrato alcun miglioramento della funzione renale nei pazienti sottoposti a CABG con dopamina "dose renale".6, 13 Si teorizza che l'incapacità della dopamina di fornire protezione renale possa essere dovuta alla sua mancanza di specificità per i recettori DA-1 e al conseguente agonismo dose-dipendente per i recettori DA-2 e per i recettori alfa1-adrenergici.6, 14, 15 Come accennato, l'attivazione di questi recettori da parte della dopamina determina una diminuzione del flusso sanguigno renale, della velocità di filtrazione glomerulare e dell'escrezione di sodio6, 16, compensando così gli effetti dell'agonismo del recettore DA-1.

Il fenoldopam è il primo agonista selettivo del recettore DA1 disponibile in commercio. Il fenoldopam è un agonista selettivo per i recettori DA1 senza attività sui recettori DA2, recettori alfa adrenergici o recettori beta adrenergici. Attualmente, il fenoldopam viene utilizzato come infusione endovenosa per le emergenze ipertensive. Quando somministrato a pazienti ipertesi a dosi di 0,025-0,5 mcg/kg/min, si osserva una riduzione della pressione arteriosa in modo lineare e dose-dipendente.9, 17, 18, 19, 20 Nonostante la riduzione della pressione di perfusione, la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso ematico renale sono equivalenti o addirittura aumentati.9, 20, 21 Quando somministrato a pazienti normotesi a dosi di 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana e colleghi hanno dimostrato che il fenoldopam aumenta significativamente il flusso ematico renale in modo dose-dipendente rispetto al placebo, senza variazioni della pressione arteriosa sistolica e variazioni minime della pressione arteriosa diastolica (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min dose) e frequenza cardiaca (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dose). Inoltre, non ci sono stati effetti collaterali gravi o gravi anche alle dosi più elevate.9 Queste osservazioni sono coerenti con studi precedenti sul fenoldopam sia nei pazienti normotesi22 che in quelli ipotesi23. La mancanza di effetti del fenoldopam sulla capacità venosa e il ruolo minore che la resistenza gioca nel determinare la pressione sanguigna nei pazienti normotesi possono spiegare ulteriormente l'effetto trascurabile che il fenoldopam ha sulla pressione sanguigna nei soggetti normotesi. Ciò porta ad una teorica "protezione renale" fornita da Fenoldopam a dosi che provocano effetti deleteri trascurabili.

Come accennato, il fenoldopam è un agonista selettivo del recettore DA1 creato attraverso la modifica della molecola della dopamina con l'aggiunta di cloruro, zolfo e un anello benzenico.10 Questi cambiamenti determinano effetti agonistici esclusivamente sul recettore DA-1 senza attivazione del recettore DA2 e nessuna azione diretta o indiretta sui recettori alfa e beta adrenergici.10 Il fenoldopam ha una breve emivita di 5-10 minuti, una relazione lineare tra la concentrazione plasmatica e la velocità di infusione e un piccolo volume di distribuzione che consente una rapida titolazione endovenosa.24 Queste caratteristiche rendono Fenoldopam ideale per l'infusione endovenosa con una concentrazione plasmatica allo stato stazionario raggiunta entro 30-60 minuti, le concentrazioni allo stato stazionario rimangono costanti durante l'infusione e con una concentrazione trascurabile (<0,2 mcg/L) 2 ore dopo l'interruzione come dimostrato da Allison e colleghi.24 La clearance epatica del fenoldopam avviene mediante coniugazione tramite solfatazione o glucuronidazione.10 Klecker e colleghi hanno dimostrato che le interazioni farmaco-farmaco sono trascurabili a causa di percorsi paralleli del metabolismo.25 Studi recenti di Garwood e colleghi e Caimmi e colleghi hanno dimostrato la conservazione della funzione renale mediante l'infusione perioperatoria di Fenoldopam come indicato da un livello inferiore di creatinina alla dimissione in quelli pazienti ad alto rischio di morte renale perioperatoria.26, 27 Tuttavia, uno studio prospettico di controllo randomizzato deve ancora essere eseguito. Vi è anche incertezza sul fatto che queste riduzioni dei livelli di creatinina sierica alla dimissione siano di qualche beneficio pratico in termini di ridotta morbilità, ridotta durata della degenza, riduzione dei costi o miglioramento delle prestazioni cliniche. Inoltre, non è ancora stata determinata una dose ottimale di Fenoldopam per questa indicazione clinica. Per questo studio pilota, Fenoldopam sarà infuso a 0,03 mcg/kg/min o 0,1 mcg/kg/min. Queste dosi sono state scelte per la loro comprovata efficacia nell'aumentare significativamente il flusso sanguigno renale con effetti minimi sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca.9 L'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia di Fenoldopam, un nuovo agonista selettivo del recettore della dopamina-1, nella riduzione della disfunzione renale postoperatoria in un sottogruppo ad alto rischio di pazienti sottoposti a cardiochirurgia in uno studio pilota prospettico randomizzato di controllo. Ciò sarà ottenuto attraverso l'infusione di fenoldopam a 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min o placebo in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco in cui saranno osservati la creatinina postoperatoria, la produzione di urina e la progressione verso la disfunzione renale. La disfunzione renale sarà definita come un aumento della creatinina sierica superiore al 50% del valore preoperatorio o una creatinina sierica che supera i 2,0 mg/dL in qualsiasi momento postoperatorio prima della dimissione. Inoltre, per ciascun gruppo saranno esaminati la durata della degenza in terapia intensiva, la durata della degenza ospedaliera, i requisiti di ventilazione, la necessità di diuretici, la necessità di inotropi/vasopressori perioperatori e la necessità di dimissione in strutture di assistenza estesa. L'ipotesi nulla è che il fenoldopam non riduca l'incidenza della disfunzione renale postoperatoria.