Een pilootstudie om het gebruik van fenoldopam te onderzoeken ter preventie van postoperatieve nierdisfunctie bij patiënten met een hoog risico op nierfunctiestoornis tijdens cariopulmonale bypass voor hartchirurgie

Hoewel alle patiënten die een hartoperatie ondergaan een risico lopen op nierdisfunctie, zijn er bepaalde preoperatieve klinische parameters waarvan is aangetoond dat patiënten een bijzonder hoog risico lopen op postoperatief nierfalen. Deze factoren omvatten leeftijd ouder dan 70 (waarbij patiënten ouder dan 80 jaar een bijzonder hoog risico lopen), voorgeschiedenis van New York Heart Association klasse 3 of 4 congestief hartfalen, eerdere coronaire bypasstransplantatie, pre-operatief creatininegehalte 1,24-1,77 mmol/dl, diabetes type I, preoperatieve glucose >166 mmol/dl, cardiopulmonale bypass-tijd >3 uur en lage cardiale outputtoestanden (die toestanden die intra-aortale ballonpomp (IABP) vereisen of met cardiale index van minder dan 1,5 of vereisen meer dan 3 inotrope geneesmiddelen).1 Onlangs is er belangstelling geweest voor de farmacologische manipulatie van perifere dopaminereceptoren (DA1 en DA2) in een poging de nierfunctie te verbeteren en te behouden. Goldberg en collega's lokaliseerden DA1-receptoren op postsynaptische membranen van vasculaire gladde spieren in het nier-, coronaire, cerebrale, mesenteriale en perifere vaatstelsel, in de proximale ingewikkelde tubulus en in de corticale verzamelkanalen van het nefron.6,7 Stimulatie van de DA1-receptor activeert adenylaatcyclase, wat vasodilatatie en naturesis van vasculaire gladde spieren veroorzaakt met verhoogde natriumuitscheiding via de urine door remming van natrium-kalium-ATPase-afhankelijke processen bij de proximale gekronkelde tubulus en het dikke gedeelte van de stijgende lus van Henle.6,8,9 Het grootste effect van DA1-receptoractivering vindt plaats in het niervasculatuur (meestal bij afferente arteriole)9, waardoor de nierdoorbloeding toeneemt tot 35% bij normale patiënten en tot 77% bij patiënten met een niervaatziekte.10,11 DA2-receptoren worden gevonden in het nierparenchym, presynaptische zenuwuiteinden van adrenerge zenuwen en sympathische ganglia, en in de bijnierschors.10 Activering van de DA2-receptor leidt tot remming van de afgifte van noradrenaline (als onderdeel van een negatieve feedbacklus) en remming van de door angiotensine II gemedieerde afgifte van aldosteron.10,12 Met activering van DA2-receptoren in de nier wordt een resulterende afname van de renale bloedstroom, afname van de glomerulaire filtratiesnelheid en afname van diurese en naturesis waargenomen, effecten die tegengesteld zijn aan en kunnen compenseren voor DA-1-receptoragonisme. Mayes en collega's vertoonden geen verbetering van de nierfunctie bij patiënten die CABG ondergingen met "nierdosis" dopamine.6, 13 Er wordt getheoretiseerd dat het onvermogen van dopamine om nierbescherming te bieden, te wijten kan zijn aan het gebrek aan specificiteit voor DA-1-receptoren en het resulterende dosisafhankelijke agonisme voor DA-2-receptoren en alfa1-adrenerge receptoren.6, 14, 15 Zoals vermeld, resulteert de activering van deze receptoren door dopamine in een verminderde nierbloedstroom, glomerulaire filtratiesnelheid en natriumuitscheiding 6, 16, waardoor de effecten van DA-1-receptoragonisme worden gecompenseerd.

Fenoldopam is de eerste commercieel verkrijgbare selectieve DA1-receptoragonist. Fenoldopam is een selectieve agonist voor DA1-receptoren zonder activiteit op DA2-receptoren, alfa-adrenerge receptoren of bèta-adrenerge receptoren. Momenteel wordt Fenoldopam gebruikt als een intraveneuze infusie voor hypertensieve noodsituaties. Bij toediening aan hypertensieve patiënten in doses van 0,025-0,5 mcg/kg/min wordt een verlaging van de bloeddruk waargenomen op een lineaire en dosisafhankelijke manier.9, 17, 18, 19, 20 Ondanks verlagingen van de perfusiedruk zijn de glomerulaire filtratiesnelheid en de nierdoorbloeding gelijk of zelfs toegenomen.9, 20, 21 Bij toediening aan normotensieve patiënten in doses van 0,03-0,3 mcg/kg/min, hebben Vandana en collega's aangetoond dat fenoldopam de renale bloedstroom significant verhoogde op een dosisafhankelijke manier in vergelijking met placebo zonder verandering in systolische bloeddruk en minimale veranderingen in diastolische bloeddruk (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min dosis) en hartslag (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dosis). Bovendien waren er geen ernstige of ernstige bijwerkingen, zelfs niet bij de hoogste doses.9 Deze waarnemingen komen overeen met eerdere onderzoeken naar fenoldopam bij zowel normotensieve22 als hypotensieve23 patiënten. Het gebrek aan effecten van fenoldopam op de veneuze capaciteit en de kleinere rol die weerstand speelt bij het bepalen van de bloeddruk bij normotensieve patiënten, kunnen het verwaarloosbare effect van fenoldopam op de bloeddruk bij normotensieve patiënten verder verklaren. Dit leidt tot een theoretische "nierbescherming" die wordt verschaft door fenoldopam bij doseringen die verwaarloosbare schadelijke effecten teweegbrengen.

Zoals vermeld, is Fenoldopam een ​​selectieve DA1-receptoragonist die wordt gecreëerd door modificatie van het dopaminemolecuul met toevoeging van chloride, zwavel en een benzeenring.10 Deze veranderingen resulteren in agonistische effecten uitsluitend op de DA-1-receptor zonder activering van de DA2-receptor en zonder directe of indirecte werking op zowel alfa- als bèta-adrenerge receptoren.10 Fenoldopam heeft een korte halfwaardetijd van 5-10 minuten, een lineair verband tussen plasmaconcentratie en infusiesnelheid, en een klein distributievolume waardoor snelle intraveneuze titratie mogelijk is.24 Deze eigenschappen maken fenoldopam ideaal voor intraveneuze infusie waarbij een steady-state plasmaconcentratie wordt bereikt binnen 30-60 minuten, steady-state concentraties constant blijven tijdens infusie en met een verwaarloosbare concentratie (<0,2 mcg/l) 2 uur na stopzetting, zoals aangetoond. door Allison en collega's.24 Hepatische klaring van fenoldopam vindt plaats door conjugatie via sulfatering of glucuronidering.10 Klecker en collega's toonden aan dat interacties tussen geneesmiddelen verwaarloosbaar zijn als gevolg van parallelle metabolismeroutes.25 Recente studies door Garwood en collega's en Caimmi en collega's hebben het behoud van de nierfunctie aangetoond door peri-operatieve infusie van fenoldopam, zoals aangegeven door een lager creatininegehalte bij ontslag in die patiënten met een hoog risico op peri-operatieve nierdood.26, 27 Er moet echter nog een prospectieve gerandomiseerde controleproef worden uitgevoerd. Er bestaat ook onzekerheid dat deze verlagingen van de serumcreatininespiegels bij ontslag enig praktisch voordeel opleveren in termen van verminderde morbiditeit, kortere verblijfsduur, lagere kosten of verbeterde klinische prestaties. Bovendien moet nog een optimale dosis voor fenoldopam voor deze klinische indicatie worden bepaald. Voor deze pilootstudie zal fenoldopam worden toegediend met een infuus van 0,03 mcg/kg/min of 0,1 mcg/kg/min. Deze doses zijn gekozen vanwege hun bewezen doeltreffendheid om de nierdoorbloeding aanzienlijk te verhogen met minimale effecten op de bloeddruk en de hartslag.9 Het doel van deze studie is het evalueren van de effectiviteit van Fenoldopam, een nieuwe selectieve dopamine-1-receptoragonist, bij het verminderen van postoperatieve nierdisfunctie bij een risicovolle subgroep van patiënten die een hartoperatie ondergaan in een prospectieve gerandomiseerde controlepilootstudie. Dit zal worden bereikt door infusie van fenoldopam met 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min of placebo in een dubbelblinde, gerandomiseerde, prospectieve studie waarbij postoperatieve creatinine, urineproductie en progressie naar nierdisfunctie worden waargenomen. Nierdisfunctie wordt gedefinieerd als een toename van het serumcreatinine met meer dan 50% van de preoperatieve waarde of een serumcreatinine dat hoger is dan 2,0 mg/dL op enig moment postoperatief voorafgaand aan ontslag. Daarnaast zullen voor elke groep de duur van het verblijf op de IC, de duur van het ziekenhuisverblijf, de beademingsvereisten, de behoefte aan diuretica, de behoefte aan perioperatieve inotropen/vasopressoren en de noodzaak van ontslag naar uitgebreide zorgfaciliteiten worden onderzocht. De nulhypothese is dat Fenoldopam de incidentie van postoperatieve nierdisfunctie niet zal verminderen.