심장 수술을 위한 Cariopulmonary Bypass 동안 신장 손상 위험이 높은 환자의 수술 후 신장 기능 장애 예방에 Fenoldopam 사용을 조사하기 위한 파일럿 연구

심장 수술을 받는 모든 환자가 신장 기능 장애의 위험이 있지만 수술 후 신장 사망의 위험이 특히 높은 환자를 배치하는 특정 수술 전 임상 매개 변수가 있습니다. 이러한 요인에는 70세 이상의 연령(80세 이상의 환자는 특히 고위험군에 속함), New York Heart Association Class 3 또는 4 울혈성 심부전 병력, 이전 관상동맥 우회술, 수술 전 크레아티닌 수치 1.24-1.77이 포함됩니다. mmol/dL, 제1형 당뇨병, 수술 전 포도당 >166mmol/dL, 심폐 우회 시간 >3시간, 낮은 심박출 상태(대동맥 내 풍선 펌프(IABP)가 필요하거나 심장 지수가 1.5 미만이거나 3개 이상의 수축촉진제).1 최근 신장 기능을 증가시키고 보존하기 위한 시도로 말초 도파민 수용체(DA1 및 DA2)의 약리학적 조작에 관심이 있습니다. Goldberg와 동료들은 DA1 수용체를 신장, 관상, 대뇌, 장간막 및 말초 동맥 맥관구조, 근위세뇨관 및 네프론의 피질 집합관에 있는 혈관 평활근 시냅스 막에 국한시켰습니다.6,7 DA1 수용체의 자극은 혈관 평활근 혈관확장을 유발하는 아데닐레이트 시클라제를 활성화하고 Henle의 상행 고리의 두꺼운 부분과 근위 굴곡 세뇨관에서 나트륨-칼륨 ATPase 의존적 과정을 억제하여 소변 나트륨 배설을 증가시킵니다.6,8,9 DA1 수용체 활성화의 가장 큰 효과는 신장 혈관계(대부분 구심성 세동맥)에서 발생하며9 정상 환자의 경우 신장 혈류를 최대 35%, 신혈관 질환 환자의 경우 최대 77%까지 증가시킵니다.10,11 DA2 수용체는 신장 실질, 아드레날린 신경 및 교감 신경절의 시냅스전 신경 말단, 부신 피질에서 발견됩니다.10 DA2 수용체 활성화는 노르에피네프린 방출 억제(음성 피드백 루프의 일부로서) 및 안지오텐신 II 매개 알도스테론 방출 억제로 이어집니다.10,12 신장에서 DA2 수용체의 활성화로 인해 결과적으로 신장 혈류 감소, 사구체 여과율 감소, 이뇨 및 성질 감소가 관찰되며, 이는 DA-1 수용체 효능작용과 상반되고 이를 상쇄할 수 있는 효과입니다. Mayes와 동료들은 "신장 용량" 도파민으로 CABG를 받은 환자의 신장 기능이 개선되지 않았음을 보여주었습니다.6, 13 도파민이 신장 보호를 제공하지 못하는 것은 DA-1 수용체에 대한 특이성이 부족하고 결과적으로 DA-2 수용체 및 알파1-아드레날린성 수용체에 대한 용량 의존적 효능 작용 때문일 수 있다는 이론이 있습니다.6, 14, 15 언급한 바와 같이, 이러한 수용체의 도파민 활성화는 신장 혈류, 사구체 여과율 및 나트륨 배설을 감소시켜 DA-1 수용체 효능 작용의 효과를 상쇄합니다.

Fenoldopam은 상업적으로 이용 가능한 최초의 선택적 DA1 수용체 작용제입니다. Fenoldopam은 DA2 수용체, 알파 아드레날린 수용체 또는 베타 아드레날린 수용체에서 활성이 없는 DA1 수용체에 대한 선택적 작용제입니다. 현재 Fenoldopam은 고혈압 응급 상황에 대한 정맥 주입으로 사용됩니다. 고혈압 환자에게 0.025-0.5 mcg/kg/min 용량을 투여하면 선형 및 용량 의존 방식으로 혈압 감소가 나타납니다.9, 17, 18, 19, 20 관류압 감소에도 불구하고 사구체 여과율과 신장 혈류량은 동일하거나 심지어 증가합니다.9, 20, 21 정상 혈압 환자에게 0.03-0.3 용량 투여 시 mcg/kg/min, Vandana와 동료들은 Fenoldopam이 수축기 혈압의 변화가 없고 이완기 혈압의 최소 변화(1 mmHg @ 0.3 mcg/kg)와 함께 위약과 비교할 때 용량 의존 방식으로 신장 혈류를 상당히 증가시켰음을 보여주었습니다. /분 투여량) 및 심박수(14 bpm @ 0.3 mcg/kg/분 투여량). 또한 최고 용량에서도 심각하거나 심각한 부작용이 없었습니다.9 이러한 관찰은 정상 혈압22 및 저혈압23 환자 모두에서 Fenoldopam에 대한 이전 연구와 일치합니다. Fenoldopam이 정상 혈압 환자의 혈압을 결정하는 데 있어 저항의 역할이 적을 뿐만 아니라 정맥 용량에 미치는 영향이 없다는 점은 Fenoldopam이 정상 혈압 환자의 혈압에 미치는 영향이 미미하다는 점을 추가로 설명할 수 있습니다. 이것은 Fenoldopam이 무시할 정도의 해로운 영향을 미치는 복용량에서 제공하는 이론적 "신장 보호"로 이어집니다.

언급한 바와 같이, Fenoldopam은 염화물, 황 및 벤젠 고리를 추가하여 도파민 분자를 변형하여 생성된 선택적 DA1 수용체 작용제입니다.10 이러한 변화는 DA2 수용체 활성화가 없고 알파 및 베타 아드레날린성 수용체 모두에 직간접적으로 작용하지 않고 DA-1 수용체에만 작용제 효과를 나타냅니다.10 Fenoldopam은 5~10분의 짧은 반감기, 혈장 농도와 주입 속도 사이의 선형 관계, 신속한 정맥 적정이 가능한 작은 분포를 가지고 있습니다.24 이러한 특성으로 인해 Fenoldopam은 정상 상태 혈장 농도가 30-60분 이내에 달성되고 정상 상태 농도가 주입 중에 일정하게 유지되며 입증된 바와 같이 중단 2시간 후 무시할 수 있는 농도(<0.2mcg/L)로 정맥 주입에 이상적입니다. Allison과 동료들에 의해.24 Fenoldopam의 간 제거는 황산화 또는 글루쿠론화를 통한 접합을 통해 발생합니다.10 Klecker와 동료들은 신진대사의 평행 경로 때문에 약물-약물 상호작용이 무시해도 될 정도임을 입증했습니다.25 Garwood와 동료, Caimmi와 동료의 최근 연구는 Fenoldopam의 수술 전후 주입으로 신장 기능을 보존하는 것으로 나타났습니다. 수술 중 신부전 위험이 높은 환자26, 27 그러나 전향적 무작위 대조 시험은 아직 수행되지 않았다. 퇴원 시 혈청 크레아티닌 수치의 이러한 감소가 이환율 감소, 재원 기간 단축, 비용 절감 또는 임상 성능 향상 측면에서 실질적인 이점이 있는지도 불확실합니다. 또한, 이 임상 적응증에 대한 Fenoldopam의 최적 용량은 아직 결정되지 않았습니다. 이 파일럿 연구에서 Fenoldopam은 0.03mcg/kg/min 또는 0.1mcg/kg/min으로 주입됩니다. 이 용량은 혈압과 심박수에 미치는 영향을 최소화하면서 신장 혈류를 크게 증가시키는 효과가 입증되었기 때문에 선택되었습니다.9 이 연구의 목표는 전향적 무작위 통제 시범 연구에서 심장 수술을 받는 고위험군 환자군에서 수술 후 신장 기능 장애 감소에 있어 새로운 선택적 도파민-1 수용체 작용제인 Fenoldopam의 효과를 평가하는 것입니다. 이는 수술 후 크레아티닌, 소변 배출량 및 신장 기능 장애로의 진행이 관찰되는 이중 맹검, 무작위, 전향적 시험에서 0.03mcg/kg/min, 0.1mcg/kg/min의 Fenoldopam 주입 또는 위약을 통해 달성됩니다. 신기능장애는 혈청 크레아티닌이 수술 전 값의 50% 이상 증가하거나 수술 후 퇴원 전 어느 시점에서나 혈청 크레아티닌이 2.0 mg/dL를 초과하는 것으로 정의됩니다. 또한, 중환자실 재원 기간, 입원 기간, 인공호흡기 요구사항, 이뇨제의 필요성, 수술 전후 수축촉진제/혈압상승제의 필요성, 연장된 치료 시설로의 퇴원 필요성을 각 그룹별로 검사합니다. 귀무 가설은 Fenoldopam이 수술 후 신장 기능 장애의 발생률을 감소시키지 않을 것이라는 것입니다.