Pilotní studie ke zkoumání použití fenoldopamu v prevenci pooperační renální dysfunkce u pacientů s vysokým rizikem renálního poškození během kariopulmonálního bypassu pro srdeční chirurgii

Ačkoli všichni pacienti podstupující kardiochirurgický výkon jsou ohroženi renální dysfunkcí, existují určité předoperační klinické parametry, u kterých bylo prokázáno, že pacienty vystavují zvláště vysokému riziku pooperační renální demise. Mezi tyto faktory patří věk nad 70 let (u pacientů nad 80 let jsou zvláště vysoké riziko), anamnéza městnavého srdečního selhání 3. nebo 4. třídy podle New York Heart Association, předchozí bypass koronární tepny, předoperační hladina kreatininu 1,24-1,77 mmol/dl, diabetes typu I, předoperační glukóza >166 mmol/dl, doba kardiopulmonálního bypassu >3 hodiny a stavy nízkého srdečního výdeje (stavy vyžadující intraaortální balónkovou pumpu (IABP) nebo srdeční index nižší než 1,5 nebo vyžadující více než 3 inotropní léky).1 V poslední době je zájem o farmakologickou manipulaci periferních dopaminových receptorů (DA1 a DA2) ve snaze posílit a zachovat renální funkce. Goldberg a kolegové lokalizovali receptory DA1 na postsynaptických membránách hladkého svalstva cév v renální, koronární, cerebrální, mezenterické a periferní arteriální vaskulatuře, v proximálním stočeném tubulu a v kortikálních sběrných kanálcích nefronu.6,7 Stimulace receptoru DA1 aktivuje adenylátcyklázu způsobující vazodilataci hladkého svalstva cév a naturesis se zvýšeným vylučováním sodíku močí inhibicí procesů závislých na sodno-draselné ATPáze v proximálním stočeném tubulu a tlusté části vzestupné kličky Henle.6,8,9 Největší efekt aktivace DA1 receptoru se vyskytuje v renální vaskulatuře (většinou v aferentní arteriole)9, což způsobuje zvýšení průtoku krve ledvinami až o 35 % u normálních pacientů a až o 77 % u pacientů s renálním vaskulárním onemocněním.10,11 DA2 receptory se nacházejí v renálním parenchymu, presynaptických nervových zakončeních adrenergních nervů a sympatických gangliích a v kůře nadledvin.10 Aktivace receptoru DA2 vede k inhibici uvolňování norepinefrinu (jako součást negativní zpětnovazební smyčky) a inhibici uvolňování aldosteronu zprostředkovaného angiotensinem II.10,12 S aktivací receptorů DA2 v ledvinách je pozorováno výsledné snížení průtoku krve ledvinami, snížení rychlosti glomerulární filtrace a snížení diurézy a naturesis, což jsou účinky, které jsou opačné a mohou kompenzovat agonismus receptoru DA-1. Mayes a kolegové neprokázali žádné zlepšení renálních funkcí u pacienta podstupujícího CABG s „renální dávkou“ dopaminu.6, 13 Předpokládá se, že neschopnost dopaminu poskytnout ochranu ledvin může být způsobena jeho nedostatečnou specifitou pro DA-1 receptory a výsledným agonismem závislým na dávce pro DA-2 receptory a alfa1-adrenergní receptory.6, 14, 15 Jak již bylo zmíněno, dopaminová aktivace těchto receptorů má za následek snížení průtoku krve ledvinami, rychlost glomerulární filtrace a vylučování sodíku6, 16, čímž se kompenzují účinky agonismu receptoru DA-1.

Fenoldopam je první komerčně dostupný selektivní agonista DA1 receptoru. Fenoldopam je selektivní agonista pro DA1 receptory bez aktivity na DA2 receptorech, alfa adrenergních receptorech nebo beta adrenergních receptorech. V současné době se Fenoldopam používá jako intravenózní infuze pro hypertenzní naléhavé případy. Při podávání pacientům s hypertenzí v dávkách 0,025-0,5 mcg/kg/min je snížení krevního tlaku pozorováno lineárně a v závislosti na dávce.9, 17, 18, 19, 20 Navzdory snížení perfuzního tlaku jsou rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami stejné nebo dokonce zvýšené.9, 20, 21 Při podávání normotenzním pacientům v dávkách 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana a kolegové prokázali, že Fenoldopam významně zvýšil průtok krve ledvinami v závislosti na dávce ve srovnání s placebem beze změny systolického krevního tlaku a minimálních změn diastolického krevního tlaku (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min dávka) a srdeční frekvence (14 tepů/min při dávce 0,3 mcg/kg/min). Navíc se nevyskytly žádné závažné nebo závažné vedlejší účinky ani při nejvyšších dávkách.9 Tato pozorování jsou v souladu s předchozími studiemi fenoldopamu u normotenzních22 i hypotenzních23 pacientů. Nedostatek účinků fenoldopamu na žilní kapacitu a také menší role, kterou rezistence hraje při určování krevního tlaku u normotenzních pacientů, může dále vysvětlit zanedbatelný účinek, který má fenoldopam na krevní tlak u normotenzních pacientů. To vede k teoretické "renální ochraně" poskytované Fenoldopamem v dávkách, které vyvolávají zanedbatelné škodlivé účinky.

Jak již bylo zmíněno, Fenoldopam je selektivní agonista DA1 receptoru vytvořený modifikací molekuly dopaminu přidáním chloridu, síry a benzenového kruhu.10 Tyto změny vedou k agonistickým účinkům výhradně na receptor DA-1 bez aktivace receptoru DA2 a bez přímých nebo nepřímých účinků na alfa i beta adrenergní receptory.10 Fenoldopam má krátký poločas 5-10 minut, lineární vztah mezi plazmatickou koncentrací a rychlostí infuze a malý distribuční objem umožňující rychlou intravenózní titraci.24 Díky těmto vlastnostem je Fenoldopam ideální pro intravenózní infuzi, přičemž ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo během 30-60 minut, ustálené koncentrace zůstávají konstantní během infuze a se zanedbatelnou koncentrací (<0,2 mcg/l) 2 hodiny po přerušení, jak bylo prokázáno. od Allison a kolegů.24 Jaterní clearance fenoldopamu probíhá konjugací přes sulfataci nebo glukuronidaci.10 Klecker a kolegové prokázali, že lékové interakce jsou zanedbatelné kvůli paralelním metabolickým drahám.25 Nedávné studie Garwooda a kolegů a Caimmiho a kolegů prokázaly zachování renálních funkcí perioperační infuzí Fenoldopamu, jak je indikováno nižší hladinou kreatininu při propuštění u pacientů. pacienti s vysokým rizikem perioperačního renálního demise.26, 27 Prospektivní randomizovaná kontrolní studie však dosud nebyla provedena. Existuje také nejistota, zda tato snížení hladin sérového kreatininu při propuštění mají nějaký praktický přínos ve smyslu snížení nemocnosti, zkrácení délky pobytu, snížení nákladů nebo zlepšení klinického výkonu. Optimální dávka fenoldopamu pro tuto klinickou indikaci navíc ještě nebyla stanovena. Pro tuto pilotní studii bude fenoldopam podáván v infuzi 0,03 mcg/kg/min nebo 0,1 mcg/kg/min. Tyto dávky byly zvoleny kvůli jejich prokázané účinnosti k výraznému zvýšení průtoku krve ledvinami s minimálními účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci.9 Cílem této studie je v prospektivní randomizované kontrolní pilotní studii zhodnotit účinnost Fenoldopamu, nového selektivního agonisty dopaminového-1 receptoru, na snížení pooperační renální dysfunkce u vysoce rizikové podskupiny pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon. Toho bude dosaženo prostřednictvím infuze Fenoldopamu v dávce 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min nebo placeba ve dvojitě zaslepené, randomizované, prospektivní studii, kde bude pozorován pooperační kreatinin, výdej moči a progrese k renální dysfunkci. Renální dysfunkce bude definována jako zvýšení sérového kreatininu o více než 50 % předoperační hodnoty nebo sérový kreatinin, který překročí 2,0 mg/dl kdykoliv po operaci před propuštěním. Kromě toho bude u každé skupiny zkoumána délka pobytu na JIP, délka hospitalizace, požadavky na ventilátor, potřeba diuretik, potřeba perioperačních inotropů/vazopresorů a potřeba propuštění do zařízení rozšířené péče. Nulová hypotéza je, že Fenoldopam nesníží výskyt pooperační renální dysfunkce.