Um estudo piloto para investigar o uso de fenoldopam na prevenção da disfunção renal pós-operatória em pacientes com alto risco de insuficiência renal durante circulação extracorpórea para cirurgia cardíaca

Embora todos os pacientes submetidos à cirurgia cardíaca estejam em risco de disfunção renal, existem certos parâmetros clínicos pré-operatórios que demonstraram colocar os pacientes em risco particularmente alto de morte renal pós-operatória. Esses fatores incluem idade superior a 70 (sendo os pacientes com mais de 80 anos particularmente de alto risco), história de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, cirurgia de revascularização do miocárdio anterior, nível de creatinina pré-operatório 1,24-1,77 mmol/dL, diabetes tipo I, glicose pré-operatória >166 mmol/dL, tempo de circulação extracorpórea >3 horas e estados de baixo débito cardíaco (estados que requerem bomba de balão intra-aórtico (BIA) ou com índice cardíaco inferior a 1,5 ou que requerem mais de 3 drogas inotrópicas).1 Recentemente, tem havido interesse na manipulação farmacológica dos receptores periféricos de dopamina (DA1 e DA2) na tentativa de aumentar e preservar a função renal. Goldberg e colegas localizaram os receptores DA1 nas membranas pós-sinápticas do músculo liso vascular na vasculatura arterial renal, coronária, cerebral, mesentérica e periférica, no túbulo contorcido proximal e nos ductos coletores corticais do néfron.6,7 A estimulação do receptor DA1 ativa a adenilato ciclase causando vasodilatação do músculo liso vascular e natureza com aumento da excreção urinária de sódio por inibição dos processos dependentes de sódio-potássio ATPase no túbulo contorcido proximal e na porção espessa da alça ascendente de Henle.6,8,9 O maior efeito da ativação do receptor DA1 ocorre na vasculatura renal (principalmente na arteríola aferente)9, causando um aumento do fluxo sanguíneo renal de até 35% em pacientes normais e de até 77% naqueles com doença vascular renal.10,11 Os receptores DA2 são encontrados no parênquima renal, terminações nervosas pré-sinápticas de nervos adrenérgicos e gânglios simpáticos e no córtex adrenal.10 A ativação do receptor DA2 leva à inibição da liberação de norepinefrina (como parte de um ciclo de feedback negativo) e inibição da liberação de aldosterona mediada pela angiotensina II.10,12 Com a ativação dos receptores DA2 no rim, observa-se uma diminuição resultante no fluxo sanguíneo renal, diminuição na taxa de filtração glomerular e diminuição na diurese e na natureza, efeitos que são opostos e podem compensar o agonismo do receptor DA-1. Mayes e colegas não mostraram melhora na função renal em pacientes submetidos a CABG com "dose renal" de dopamina.6, 13 É teorizado que a incapacidade da dopamina de fornecer proteção renal pode ser devido à sua falta de especificidade para os receptores DA-1 e ao agonismo dependente da dose resultante para os receptores DA-2 e receptores alfa1-adrenérgicos.6, 14, 15 Como mencionado, a ativação desses receptores pela dopamina resulta em diminuição do fluxo sanguíneo renal, taxa de filtração glomerular e excreção de sódio6, 16, compensando assim os efeitos do agonismo do receptor DA-1.

O fenoldopam é o primeiro agonista seletivo do receptor DA1 comercialmente disponível. Fenoldopam é um agonista seletivo para os receptores DA1 sem atividade nos receptores DA2, receptores alfa adrenérgicos ou receptores beta adrenérgicos. Atualmente, o Fenoldopam é usado como uma infusão intravenosa para emergências hipertensivas. Quando administrado a pacientes hipertensos em doses de 0,025-0,5 mcg/kg/min, observa-se uma redução na pressão arterial de maneira linear e dependente da dose.9, 17, 18, 19, 20 Apesar das reduções na pressão de perfusão, a taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal são equivalentes ou até aumentados.9, 20, 21 Quando administrado a pacientes normotensos em doses de 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana e colegas demonstraram que o Fenoldopam aumentou significativamente o fluxo sanguíneo renal de maneira dose-dependente quando comparado ao placebo, sem alteração na pressão arterial sistólica e alterações mínimas na pressão arterial diastólica (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min dose) e frequência cardíaca (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dose). Além disso, não houve efeitos colaterais graves ou graves, mesmo nas doses mais altas.9 Essas observações são consistentes com estudos anteriores de Fenoldopam em pacientes normotensos22 e hipotensos23. A falta de efeitos do fenoldopam sobre a capacitância venosa, bem como o papel menor que a resistência desempenha na determinação da pressão arterial em pacientes normotensos, pode explicar ainda mais o efeito insignificante que o fenoldopam tem sobre a pressão arterial em indivíduos normotensos. Isso leva a uma "proteção renal" teórica fornecida pelo Fenoldopam em doses que provocam efeitos deletérios insignificantes.

Conforme mencionado, o Fenoldopam é um agonista seletivo do receptor DA1 criado por meio da modificação da molécula de dopamina com a adição de cloreto, enxofre e um anel de benzeno.10 Essas alterações resultam em efeitos agonísticos exclusivamente no receptor DA-1, sem ativação do receptor DA2 e sem ações diretas ou indiretas nos receptores alfa e beta adrenérgicos.10 O fenoldopam tem uma meia-vida curta de 5-10 minutos, uma relação linear entre a concentração plasmática e a taxa de infusão e um pequeno volume de distribuição permitindo uma rápida titulação intravenosa.24 Estas características tornam o fenoldopam ideal para infusão intravenosa com uma concentração plasmática de estado estacionário sendo alcançada dentro de 30-60 minutos, as concentrações de estado estacionário permanecendo constantes durante a infusão e com uma concentração insignificante (<0,2 mcg/L) 2 horas após a descontinuação, conforme demonstrado por Allison e colegas.24 A depuração hepática do Fenoldopam ocorre através da conjugação via sulfatação ou glucuronidação.10 Klecker e colegas demonstraram que as interações medicamentosas são insignificantes devido às vias paralelas do metabolismo.25 Estudos recentes de Garwood e colegas e Caimmi e colegas demonstraram a preservação da função renal pela infusão perioperatória de Fenoldopam, conforme indicado pelo nível mais baixo de creatinina na alta naqueles pacientes com alto risco de morte renal perioperatória.26, 27 No entanto, um estudo prospectivo randomizado de controle ainda não foi realizado. Também há incerteza de que essas reduções nos níveis de creatinina sérica na alta sejam de algum benefício prático em termos de redução da morbidade, redução do tempo de internação, redução do custo ou melhoria do desempenho clínico. Além disso, ainda não foi determinada a dose ideal de Fenoldopam para esta indicação clínica. Para este estudo piloto, o fenoldopam será infundido a 0,03 mcg/kg/min ou 0,1 mcg/kg/min. Essas doses foram escolhidas devido à sua eficácia comprovada em aumentar significativamente o fluxo sanguíneo renal com efeitos mínimos na pressão arterial e na frequência cardíaca.9 O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia do Fenoldopam, um novo agonista seletivo do receptor de dopamina-1, na redução da disfunção renal pós-operatória em um subgrupo de alto risco de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca em um estudo piloto prospectivo randomizado. Isso será realizado por meio de infusão de Fenoldopam a 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min ou placebo em um estudo duplo-cego, randomizado e prospectivo, no qual serão observados creatinina pós-operatória, produção de urina e progressão para disfunção renal. A disfunção renal será definida como um aumento na creatinina sérica superior a 50% do valor pré-operatório ou uma creatinina sérica que exceda 2,0 mg/dL a qualquer momento no pós-operatório antes da alta. Além disso, o tempo de internação na UTI, o tempo de internação hospitalar, a necessidade de ventiladores, a necessidade de diuréticos, a necessidade de inotrópicos/vasopressores perioperatórios e a necessidade de alta para instituições de cuidados prolongados serão examinados para cada grupo. A hipótese nula é que o Fenoldopam não reduzirá a incidência de disfunção renal pós-operatória.