Badanie pilotażowe mające na celu zbadanie zastosowania fenoldopamu w zapobieganiu pooperacyjnym dysfunkcjom nerek u pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń czynności nerek podczas operacji krążenia pozaustrojowego pomostowania krążeniowo-oddechowego

Chociaż wszyscy pacjenci poddawani zabiegom kardiochirurgicznym są narażeni na dysfunkcję nerek, istnieją pewne przedoperacyjne parametry kliniczne, które, jak wykazano, narażają pacjentów na szczególnie wysokie ryzyko pooperacyjnego zgonu nerek. Czynniki te obejmują wiek powyżej 70 lat (szczególnie wysokie ryzyko dotyczy pacjentów w wieku powyżej 80 lat), zastoinową niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association w wywiadzie, wcześniejsze wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, przedoperacyjne stężenie kreatyniny 1,24-1,77 mmol/dl, cukrzyca typu I, przedoperacyjna glikemia >166 mmol/dl, czas krążenia pozaustrojowego >3 godziny oraz stany małego rzutu serca (stany wymagające wewnątrzaortalnej pompy balonowej (IABP) lub z indeksem sercowym poniżej 1,5 lub wymagające więcej niż 3 leki inotropowe).1 Ostatnio pojawiło się zainteresowanie farmakologicznymi manipulacjami obwodowych receptorów dopaminy (DA1 i DA2) w celu poprawy i zachowania czynności nerek. Goldberg i współpracownicy zlokalizowali receptory DA1 w błonach postsynaptycznych mięśni gładkich naczyń w układzie naczyniowym tętnic nerkowych, wieńcowych, mózgowych, krezkowych i obwodowych, w proksymalnych kanalikach krętych oraz w korowych przewodach zbiorczych nefronu.6,7 Stymulacja receptora DA1 aktywuje cyklazę adenylanową, powodując rozszerzenie naczyń mięśni gładkich naczyń i naturę ze zwiększonym wydalaniem sodu z moczem poprzez hamowanie procesów zależnych od ATPazy sodowo-potasowej w proksymalnym kanaliku krętym i grubej części wstępującej pętli Henlego.6,8,9 Największy efekt aktywacji receptora DA1 występuje w układzie naczyniowym nerki (głównie w tętniczce doprowadzającej)9, powodując wzrost nerkowego przepływu krwi do 35% u zdrowych pacjentów i do 77% u pacjentów z chorobą naczyń nerkowych.10,11 Receptory DA2 znajdują się w miąższu nerek, presynaptycznych zakończeniach nerwów adrenergicznych i zwojach współczulnych oraz w korze nadnerczy.10 Aktywacja receptora DA2 prowadzi do zahamowania uwalniania noradrenaliny (w ramach pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz hamowania uwalniania aldosteronu za pośrednictwem angiotensyny II.10,12 Wraz z aktywacją receptorów DA2 w nerkach obserwuje się wynikający z tego spadek nerkowego przepływu krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego oraz zmniejszenie diurezy i naturalizmu, co jest działaniem przeciwnym do agonizmu receptora DA-1 i może je zrównoważyć. Mayes i współpracownicy nie wykazali żadnej poprawy czynności nerek u pacjenta poddawanego CABG z „dawką nerkową” dopaminy.6, 13 Teoretyzuje się, że niezdolność dopaminy do zapewnienia ochrony nerek może wynikać z jej braku specyficzności wobec receptorów DA-1 i wynikającego z tego zależnego od dawki agonizmu wobec receptorów DA-2 i receptorów alfa1-adrenergicznych.6, 14,15 Jak wspomniano, aktywacja tych receptorów przez dopaminę powoduje zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, szybkość przesączania kłębuszkowego i wydalanie sodu6,16, równoważąc w ten sposób skutki agonizmu receptora DA-1.

Fenoldopam jest pierwszym komercyjnie dostępnym selektywnym agonistą receptora DA1. Fenoldopam jest selektywnym agonistą receptorów DA1 i nie działa na receptory DA2, receptory alfa-adrenergiczne ani receptory beta-adrenergiczne. Obecnie Fenoldopam jest stosowany we wlewie dożylnym w stanach nagłych związanych z nadciśnieniem. Po podaniu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w dawkach 0,025-0,5 μg/kg/min, obniżenie ciśnienia krwi jest widoczne w sposób liniowy i zależny od dawki.9, 17, 18, 19, 20 Pomimo obniżenia ciśnienia perfuzyjnego przesączanie kłębuszkowe i przepływ krwi przez nerki są takie same lub nawet zwiększone.9, 20, 21 Podawany pacjentom z prawidłowym ciśnieniem w dawkach 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana i współpracownicy wykazali, że fenoldopam znacznie zwiększał przepływ krwi przez nerki w sposób zależny od dawki w porównaniu z placebo, bez zmiany skurczowego ciśnienia krwi i minimalnych zmian rozkurczowego ciśnienia krwi (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min dawki) i tętna (14 uderzeń na minutę przy dawce 0,3 μg/kg/min). Ponadto, nawet przy najwyższych dawkach nie wystąpiły żadne poważne ani ciężkie skutki uboczne.9 Obserwacje te są zgodne z wcześniejszymi badaniami fenoldopamu zarówno u pacjentów z prawidłowym22, jak iz niedociśnieniem23. Brak wpływu fenoldopamu na pojemność żylną, jak również mniejsza rola, jaką opór odgrywa w określaniu ciśnienia krwi u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem krwi, mogą dodatkowo wyjaśniać znikomy wpływ fenoldopamu na ciśnienie krwi u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi. Prowadzi to do teoretycznej „ochrony nerek” zapewnianej przez fenoldopam w dawkach, które wywołują znikome szkodliwe skutki.

Jak wspomniano, Fenoldopam jest selektywnym agonistą receptora DA1 powstałym w wyniku modyfikacji cząsteczki dopaminy dodatkiem chlorku, siarki i pierścienia benzenowego.10 Zmiany te skutkują działaniem agonistycznym wyłącznie na receptor DA-1 bez aktywacji receptora DA2 i bez bezpośredniego lub pośredniego działania na receptory alfa i beta adrenergiczne.10 Fenoldopam ma krótki okres półtrwania wynoszący 5-10 minut, liniową zależność między stężeniem w osoczu a szybkością infuzji oraz małą objętość dystrybucji umożliwiającą szybkie dostosowanie dawki dożylnej.24 Te cechy sprawiają, że fenoldopam jest idealny do podawania we wlewie dożylnym, przy czym stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 30-60 minut, stężenie w stanie stacjonarnym pozostaje stałe podczas wlewu, a stężenie w stanie stacjonarnym jest znikome (<0,2 μg/l) 2 godziny po odstawieniu, jak wykazano przez Allison i współpracowników.24 Klirens wątrobowy fenoldopamu zachodzi poprzez sprzęganie poprzez siarczanowanie lub glukuronidację.10 Klecker i wsp. wykazali, że interakcje lek-lek są nieistotne ze względu na równoległe szlaki metabolizmu.25 Niedawne badania Garwooda i wsp. oraz Caimmi i wsp. wykazały zachowanie funkcji nerek przez okołooperacyjny wlew fenoldopamu, na co wskazuje niższy poziom kreatyniny przy wypisie u tych pacjentów pacjenci z grupy wysokiego ryzyka okołooperacyjnego zgonu nerek.26, 27 Jednak prospektywne randomizowane badanie kontrolne nie zostało jeszcze przeprowadzone. Nie ma również pewności, czy to zmniejszenie stężenia kreatyniny w surowicy przy wypisie przynosi jakąkolwiek praktyczną korzyść pod względem zmniejszenia zachorowalności, skrócenia długości pobytu, zmniejszenia kosztów lub poprawy wyników klinicznych. Ponadto nie określono jeszcze optymalnej dawki fenoldopamu w tym wskazaniu klinicznym. W tym badaniu pilotażowym fenoldopam będzie podawany we wlewie z szybkością 0,03 mcg/kg/min lub 0,1 mcg/kg/min. Dawki te wybrano ze względu na ich udowodnioną skuteczność w znacznym zwiększeniu przepływu krwi przez nerki przy minimalnym wpływie na ciśnienie krwi i częstość akcji serca.9 Celem tego badania jest ocena skuteczności fenoldopamu, nowego selektywnego agonisty receptora dopaminy-1, w zmniejszaniu pooperacyjnej dysfunkcji nerek w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w prospektywnym, randomizowanym, kontrolnym badaniu pilotażowym. Zostanie to osiągnięte poprzez wlew fenoldopamu w dawce 0,03 µg/kg/min, 0,1 µg/kg/min lub placebo w podwójnie ślepej, randomizowanej, prospektywnej próbie, w której obserwowane będzie pooperacyjne stężenie kreatyniny, ilość wydalanego moczu i progresja do dysfunkcji nerek. Dysfunkcja nerek zostanie zdefiniowana jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 50% wartości przedoperacyjnej lub stężenie kreatyniny w surowicy przekraczające 2,0 mg/dl w dowolnym momencie po operacji przed wypisem. Ponadto dla każdej grupy zostanie przeanalizowana długość pobytu na OIT, długość pobytu w szpitalu, wymagania dotyczące respiratora, zapotrzebowanie na leki moczopędne, zapotrzebowanie na okołooperacyjne leki inotropowe/wazopresyjne oraz konieczność wypisu do placówek opieki rozszerzonej. Hipotezą zerową jest to, że fenoldopam nie zmniejszy częstości występowania pooperacyjnej dysfunkcji nerek.