En pilotstudie for å undersøke bruk av fenoldopam i forebygging av postoperativ nyredysfunksjon hos pasienter med høy risiko for nedsatt nyrefunksjon under kariopulmonal bypass for hjertekirurgi

Selv om alle pasienter som gjennomgår hjertekirurgi har risiko for nedsatt nyrefunksjon, er det visse preoperative kliniske parametere som har vist seg å gi pasienter spesielt høy risiko for postoperativ nyredød. Disse faktorene inkluderer alder over 70 år (med særlig høy risiko for pasienter over 80 år), historie med kongestiv hjertesvikt i New York Heart Association klasse 3 eller 4, tidligere koronar bypass-transplantasjon, preoperativ kreatininnivå 1,24-1,77 mmol/dL, type I diabetes, preoperativ glukose >166 mmol/dL, kardiopulmonal bypasstid >3 timer og lavt hjertevolum (de tilstander som krever intra-aorta ballongpumpe (IABP) eller med hjerteindeks på mindre enn 1,5 eller krever mer enn 3 inotrope legemidler).1 Nylig har det vært interesse for farmakologisk manipulering av perifere dopaminreseptorer (DA1 og DA2) i et forsøk på å forsterke og bevare nyrefunksjonen. Goldberg og medarbeidere lokaliserte DA1-reseptorer til postsynaptiske vaskulære glatte muskelmembraner i nyre-, koronar-, cerebral, mesenterisk og perifer arterievaskulatur, i den proksimale innviklede tubuli og i de kortikale samlekanalene til nefronet.6,7 Stimulering av DA1-reseptoren aktiverer adenylatsyklase som forårsaker vaskulær glattmuskulatur vasodilatasjon og naturesis med økt urinutskillelse av natrium ved å hemme natrium-kalium ATPase-avhengige prosesser ved den proksimale kronglete tubulen og den tykke delen av den stigende løkken til Henle.6,8,9 Den største effekten av DA1-reseptoraktivering skjer i nyrevaskulaturen (for det meste ved afferent arteriole)9, noe som forårsaker en økning av nyreblodstrømmen med opptil 35 % hos normale pasienter og opptil 77 % hos pasienter med nyrekarsykdom.10,11 DA2-reseptorer finnes i nyreparenkymet, presynaptiske nerveterminaler til adrenerge nerver og sympatiske ganglier, og i binyrebarken.10 DA2-reseptoraktivering fører til hemming av noradrenalinfrigjøring (som del av en negativ tilbakemeldingssløyfe) og hemming av angiotensin II-mediert frigjøring av aldosteron.10,12 Med aktivering av DA2-reseptorer i nyrene observeres en resulterende reduksjon i nyreblodstrømmen, reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet og reduksjon i diurese og naturese, effekter som er motsatt av og kan oppveie DA-1-reseptoragonisme. Mayes og kolleger viste ingen forbedring i nyrefunksjonen hos pasienter som gjennomgikk CABG med "nyre-dose" dopamin.6, 13 Det er teoretisert at dopamins manglende evne til å gi nyrebeskyttelse kan skyldes dets mangel på spesifisitet for DA-1-reseptorer og resulterende doseavhengig agonisme for DA-2-reseptorer og alfa1-adrenerge reseptorer.6, 14, 15 Som nevnt resulterer dopamins aktivering av disse reseptorene i redusert nyreblodstrøm, glomerulær filtrasjonshastighet og natriumutskillelse6, 16, og oppveier dermed effekten av DA-1-reseptoragonisme.

Fenoldopam er den første kommersielt tilgjengelige selektive DA1-reseptoragonisten. Fenoldopam er en selektiv agonist for DA1-reseptorer uten aktivitet på DA2-reseptorer, alfa-adrenerge reseptorer eller beta-adrenerge reseptorer. For tiden brukes Fenoldopam som en intravenøs infusjon for hypertensive nødstilfeller. Når det gis til hypertensive pasienter i doser på 0,025-0,5 mcg/kg/min, sees en reduksjon i blodtrykket på en lineær og doseavhengig måte. 17, 18, 19, 20 Til tross for reduksjoner i perfusjonstrykk, er glomerulær filtrasjonshastighet og renal blodstrøm tilsvarende eller til og med økt.9, 20, 21 Når gitt til normotensive pasienter i doser på 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana og kolleger har vist at Fenoldopam signifikant økte nyreblodstrømmen på en doseavhengig måte sammenlignet med placebo uten endring i systolisk blodtrykk og minimale endringer i diastolisk blodtrykk (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg) /min dose) og hjertefrekvens (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dose). I tillegg var det ingen alvorlige eller alvorlige bivirkninger selv ved de høyeste dosene.9 Disse observasjonene samsvarer med tidligere studier av fenoldopam hos både normotensive22 og hypotensive23 pasienter. Fenoldopams mangel på effekter på venøs kapasitans samt den mindre rollen som resistens spiller for å bestemme blodtrykket hos normotensive pasienter, kan ytterligere forklare den ubetydelige effekten Fenoldopam har på blodtrykket hos normotensive pasienter. Dette fører til en teoretisk "nyrebeskyttelse" gitt av Fenoldopam ved doser som fremkaller ubetydelige skadelige effekter.

Som nevnt er Fenoldopam en selektiv DA1-reseptoragonist skapt gjennom modifikasjon av dopaminmolekylet med tilsetning av klorid, svovel og en benzenring.10 Disse endringene resulterer i agonistiske effekter utelukkende på DA-1-reseptoren uten DA2-reseptoraktivering og ingen direkte eller indirekte virkninger på både alfa- og betaadrenerge reseptorer.10 Fenoldopam har en kort halveringstid på 5-10 minutter, en lineær sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og infusjonshastighet, og et lite distribusjonsvolum som tillater rask intravenøs titrering.24 Disse egenskapene gjør Fenoldopam ideell for intravenøs infusjon med en steady-state plasmakonsentrasjon som oppnås innen 30-60 minutter, steady-state-konsentrasjoner forblir konstante under infusjon, og med en ubetydelig konsentrasjon (<0,2 mcg/L) 2 timer etter seponering som vist. av Allison og kollegaer.24 Hepatisk clearance av Fenoldopam skjer gjennom konjugering via sulfatering eller glukuronidering.10 Klecker og medarbeidere viste at interaksjoner mellom legemidler og legemidler er ubetydelige på grunn av parallelle metabolismeveier.25 Nyere studier av Garwood og kolleger og Caimmi og medarbeidere har vist bevaring av nyrefunksjonen ved perioperativ infusjon av Fenoldopam som indikert av lavere kreatininnivå ved utflod hos de pasienter med høy risiko for perioperativ nyredød.26, 27 Det er imidlertid ennå ikke utført en prospektiv randomisert kontrollstudie. Det er også usikkerhet om at disse reduksjonene i serumkreatininnivåer ved utskrivning er til noen praktisk fordel i form av redusert sykelighet, redusert liggetid, reduserte kostnader eller forbedret klinisk ytelse. I tillegg er en optimal dose for Fenoldopam for denne kliniske indikasjonen ennå ikke bestemt. For denne pilotstudien vil Fenoldopam infunderes med 0,03 mcg/kg/min eller 0,1 mcg/kg/min. Disse dosene ble valgt på grunn av deres beviste effektivitet for å øke renal blodstrøm betydelig med minimal effekt på blodtrykk og hjertefrekvens.9 Målet med denne studien er å evaluere effektiviteten av Fenoldopam, en ny selektiv dopamin-1-reseptoragonist, i reduksjonen av postoperativ nyredysfunksjon i en høyrisiko-undergruppe av pasienter som gjennomgår hjertekirurgi i en prospektiv randomisert kontrollpilotstudie. Dette vil bli oppnådd gjennom infusjon av Fenoldopam ved 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min, eller placebo i en dobbeltblindet, randomisert, prospektiv studie der postoperativ kreatinin, urinproduksjon og progresjon til nyresvikt vil bli observert. Nyredysfunksjon vil bli definert som en økning i serumkreatinin med mer enn 50 % av preoperativ verdi eller et serumkreatinin som overstiger 2,0 mg/dL til enhver tid postoperativt før utskrivning. I tillegg vil lengde på ICU-opphold, lengde på sykehusopphold, respiratorbehov, behov for diuretika, behov for perioperative inotroper/vasopressorer, og behov for utskrivning til utvidet omsorgssenter bli undersøkt for hver gruppe. Nullhypotesen er at Fenoldopam ikke vil redusere forekomsten av postoperativ nyredysfunksjon.