En pilotstudie för att undersöka användningen av fenoldopam för att förebygga postoperativ njurdysfunktion hos patienter med hög risk för nedsatt njurfunktion under kariopulmonell bypass för hjärtkirurgi

Även om alla patienter som genomgår hjärtkirurgi löper risk för njurdysfunktion, finns det vissa preoperativa kliniska parametrar som har visat sig placera patienter med särskilt hög risk för postoperativ njurbortfall. Dessa faktorer inkluderar ålder över 70 (där patienter över 80 år löper särskilt hög risk), historia av kronisk hjärtsvikt i New York Heart Association klass 3 eller 4, tidigare bypasstransplantation av kranskärlen, preoperativ kreatininnivå 1,24-1,77 mmol/dL, typ I-diabetes, preoperativ glukos >166 mmol/dL, kardiopulmonell bypasstid >3 timmar och låga hjärtminutvolymtillstånd (de tillstånd som kräver intra-aorta ballongpump (IABP) eller med hjärtindex på mindre än 1,5 eller kräver mer än 3 inotropa läkemedel).1 På senare tid har det funnits intresse för farmakologisk manipulation av perifera dopaminreceptorer (DA1 och DA2) i ett försök att förstärka och bevara njurfunktionen. Goldberg och kollegor lokaliserade DA1-receptorer till postsynaptiska vaskulära glatta muskulaturmembran i njur-, krans-, cerebral, mesenterisk och perifer artärkärl, i den proximala hoprullade tubuli och i de kortikala samlingskanalerna i nefronen.6,7 Stimulering av DA1-receptorn aktiverar adenylatcyklas, vilket orsakar vaskulär vasodilatation av glatt muskulatur och natures med ökad natriumutsöndring i urin genom att hämma natrium-kalium ATPas-beroende processer vid den proximala hoprullade tubuli och den tjocka delen av den uppåtgående öglan av Henle.6,8,9 Den största effekten av DA1-receptoraktivering sker i njurkärlen (mest vid afferent arteriol)9, vilket orsakar en ökning av njurblodflödet med upp till 35 % hos normala patienter och upp till 77 % hos patienter med njurkärlsjukdom.10,11 DA2-receptorer finns i njurparenkym, presynaptiska nervterminaler på adrenerga nerver och sympatiska ganglier och i binjurebarken.10 DA2-receptoraktivering leder till hämning av noradrenalinfrisättning (som en del av en negativ återkopplingsslinga) och hämning av angiotensin II-medierad frisättning av aldosteron.10,12 Med aktivering av DA2-receptorer i njuren observeras en resulterande minskning av njurblodflödet, minskning av glomerulär filtrationshastighet och minskning av diures och natures, effekter som är motsatta och kan kompensera för DA-1-receptoragonism. Mayes och kollegor visade ingen förbättring av njurfunktionen hos patienter som genomgick CABG med "njurdos" dopamin.6, 13 Det antas att dopamins oförmåga att ge njurskydd kan bero på dess bristande specificitet för DA-1-receptorer och resulterande dosberoende agonism för DA-2-receptorer och alfa1-adrenerga receptorer.6, 14, 15 Som nämnts resulterar dopamins aktivering av dessa receptorer i minskat renalt blodflöde, glomerulär filtrationshastighet och natriumutsöndring6, 16, vilket kompenserar effekterna av DA-1-receptoragonism.

Fenoldopam är den första kommersiellt tillgängliga selektiva DA1-receptoragonisten. Fenoldopam är en selektiv agonist för DA1-receptorer utan aktivitet på DA2-receptorer, alfa-adrenerga receptorer eller beta-adrenerga receptorer. För närvarande används Fenoldopam som en intravenös infusion för hypertensiva nödsituationer. När det ges till hypertonipatienter i doser på 0,025-0,5 mcg/kg/min, ses en sänkning av blodtrycket på ett linjärt och dosberoende sätt. 17, 18, 19, 20 Trots minskningar av perfusionstrycket är glomerulär filtrationshastighet och renalt blodflöde likvärdiga eller till och med ökade.9, 20, 21 När det ges till normotensiva patienter i doser på 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana och kollegor har visat att Fenoldopam signifikant ökade njurblodflödet på ett dosberoende sätt jämfört med placebo utan förändring i systoliskt blodtryck och minimala förändringar i diastoliskt blodtryck (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg) /min dos) och hjärtfrekvens (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min dos). Dessutom fanns det inga allvarliga eller allvarliga biverkningar ens vid de högsta doserna.9 Dessa observationer överensstämmer med tidigare studier av fenoldopam på både normotensiva22 och hypotensiva23 patienter. Fenoldopams brist på effekter på venös kapacitans samt den mindre roll som resistens spelar för att bestämma blodtrycket hos normotensiva patienter kan ytterligare förklara den försumbara effekt som Fenoldopam har på blodtrycket hos normotensiva patienter. Detta leder till ett teoretiskt "njurskydd" tillhandahållet av Fenoldopam vid doser som framkallar försumbara skadliga effekter.

Som nämnts är Fenoldopam en selektiv DA1-receptoragonist skapad genom modifiering av dopaminmolekylen med tillsats av klorid, svavel och en bensenring.10 Dessa förändringar resulterar i agonistiska effekter uteslutande på DA-1-receptorn utan DA2-receptoraktivering och inga direkta eller indirekta effekter på både alfa- och betaadrenerga receptorer.10 Fenoldopam har en kort halveringstid på 5-10 minuter, ett linjärt samband mellan plasmakoncentration och infusionshastighet och en liten distributionsvolym som möjliggör snabb intravenös titrering.24 Dessa egenskaper gör Fenoldopam idealiskt för intravenös infusion med en steady-state plasmakoncentration som uppnås inom 30-60 minuter, steady-state-koncentrationer förblir konstanta under infusionen och med en försumbar koncentration (<0,2 mcg/L) 2 timmar efter utsättande av behandlingen, vilket visats. av Allison och kollegor.24 Leverclearance av fenoldopam sker genom konjugering via sulfatering eller glukuronidering.10 Klecker och kollegor visade att läkemedelsinteraktioner är försumbara på grund av parallella metabolismvägar.25 Nyligen genomförda studier av Garwood och kollegor och Caimmi och kollegor har visat bevarande av njurfunktionen genom perioperativ infusion av Fenoldopam, vilket indikeras av lägre kreatininnivå vid utsöndring hos de patienter med hög risk för perioperativt njurbortfall.26, 27 En prospektiv randomiserad kontrollstudie har dock ännu inte utförts. Det finns också osäkerhet om att dessa minskningar av serumkreatininnivåer vid utskrivning är till någon praktisk fördel i form av minskad sjuklighet, kortare vistelsetid, minskad kostnad eller förbättrad klinisk prestation. Dessutom har en optimal dos för Fenoldopam för denna kliniska indikation ännu inte fastställts. För denna pilotstudie kommer Fenoldopam att infunderas med 0,03 mcg/kg/min eller 0,1 mcg/kg/min. Dessa doser valdes på grund av deras bevisade effektivitet för att signifikant öka njurblodflödet med minimal effekt på blodtryck och hjärtfrekvens.9 Målet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av Fenoldopam, en ny selektiv dopamin-1-receptoragonist, i minskningen av postoperativ njurdysfunktion hos en högriskundergrupp av patienter som genomgår hjärtkirurgi i en prospektiv randomiserad kontrollpilotstudie. Detta kommer att uppnås genom infusion av Fenoldopam vid 0,03 mikrogram/kg/min, 0,1 mikrogram/kg/min eller placebo i en dubbelblind, randomiserad, prospektiv studie där postoperativ kreatinin, urinproduktion och progression till njurdysfunktion kommer att observeras. Njurdysfunktion kommer att definieras som en ökning av serumkreatinin med mer än 50 % av det preoperativa värdet eller ett serumkreatinin som överstiger 2,0 mg/dL när som helst postoperativt före utskrivning. Dessutom undersöks längd på ICU-vistelse, sjukhusvistelse, respiratorbehov, behov av diuretika, behov av perioperativa inotroper/vasopressorer och behov av utskrivning till utökad vårdinrättning för varje grupp. Nollhypotesen är att Fenoldopam inte kommer att minska förekomsten av postoperativ njurdysfunktion.