Пилотное исследование по изучению использования фенолдопама для профилактики послеоперационной почечной дисфункции у пациентов с высоким риском почечной недостаточности во время кариопульмонального шунтирования при кардиохирургических вмешательствах

Хотя все пациенты, перенесшие операцию на сердце, подвержены риску почечной дисфункции, существуют определенные предоперационные клинические параметры, которые, как было показано, подвергают пациентов особенно высокому риску послеоперационной гибели почек. Эти факторы включают возраст старше 70 лет (при этом пациенты старше 80 лет относятся к особо высокому риску), наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, предшествующее аортокоронарное шунтирование, предоперационный уровень креатинина 1,24–1,77. ммоль/дл, сахарный диабет I типа, предоперационная глюкоза >166 ммоль/дл, время искусственного кровообращения >3 часов и состояния с низким сердечным выбросом (состояния, требующие внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК) или с сердечным индексом менее 1,5 или требующие более 3 инотропных препаратов).1 В последнее время появился интерес к фармакологическим воздействиям на периферические дофаминовые рецепторы (DA1 и DA2) в попытке усилить и сохранить почечную функцию. Голдберг и его коллеги локализовали DA1-рецепторы на постсинаптических мембранах гладких мышц сосудов в сосудистой сети почек, коронарных, церебральных, мезентериальных и периферических артерий, в проксимальных извитых канальцах и в кортикальных собирательных трубочках нефрона.6,7 Стимуляция рецептора DA1 активирует аденилатциклазу, вызывая вазодилатацию гладких мышц сосудов и натурез с увеличением экскреции натрия с мочой за счет ингибирования зависимых от натрий-калиевой АТФазы процессов в проксимальных извитых канальцах и толстой части восходящей петли Генле.6,8,9. Наибольший эффект от активации DA1-рецепторов проявляется в почечной сосудистой сети (в основном в приносящих артериолах)9, вызывая увеличение почечного кровотока до 35% у здоровых пациентов и до 77% у пациентов с почечно-сосудистыми заболеваниями.10,11 Рецепторы DA2 обнаружены в почечной паренхиме, пресинаптических нервных окончаниях адренергических нервов и симпатических ганглиях, а также в коре надпочечников.10 Активация рецептора DA2 приводит к ингибированию высвобождения норадреналина (как часть петли отрицательной обратной связи) и ингибированию опосредованного ангиотензином II высвобождения альдостерона.10,12 При активации рецепторов DA2 в почках наблюдается результирующее снижение почечного кровотока, снижение скорости клубочковой фильтрации, уменьшение диуреза и натурезис, эффекты, которые противоположны агонизму рецепторов DA-1 и могут компенсировать его. Мэйс и его коллеги не показали улучшения почечной функции у пациентов, перенесших АКШ с «почечной дозой» дофамина.6, 13 Предполагается, что неспособность дофамина обеспечивать защиту почек может быть связана с его недостаточной специфичностью в отношении рецепторов DA-1 и, как следствие, дозозависимым агонизмом в отношении рецепторов DA-2 и альфа-1-адренергических рецепторов. 14, 15 Как уже упоминалось, активация этих рецепторов дофамином приводит к снижению почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и экскреции натрия 6, 16, тем самым компенсируя эффекты агонизма рецепторов DA-1.

Фенолдопам является первым коммерчески доступным селективным агонистом рецепторов DA1. Фенолдопам является селективным агонистом рецепторов DA1 без активности рецепторов DA2, альфа-адренорецепторов или бета-адренорецепторов. В настоящее время фенолдопам применяют в виде внутривенных инфузий при неотложных состояниях при гипертонической болезни. При назначении пациентам с гипертонической болезнью в дозах 0,025-0,5 мкг/кг/мин снижение артериального давления наблюдается линейным и дозозависимым образом.9, 17, 18, 19, 20 Несмотря на снижение перфузионного давления, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток одинаковы или даже увеличены.9, 20, 21 При назначении нормотензивным больным в дозах 0,03-0,3 мкг/кг/мин, Вандана и его коллеги показали, что фенолдопам значительно увеличивал почечный кровоток дозозависимым образом по сравнению с плацебо без изменения систолического артериального давления и минимальными изменениями диастолического артериального давления (1 мм рт. ст. при 0,3 мкг/кг). /мин доза) и частота сердечных сокращений (14 ударов в минуту при дозе 0,3 мкг/кг/мин). Кроме того, не было серьезных или серьезных побочных эффектов даже при самых высоких дозах.9 Эти наблюдения согласуются с предыдущими исследованиями фенолдопама как у пациентов с нормальным артериальным давлением22, так и у пациентов с гипотензией23. Отсутствие влияния фенолдопама на венозную емкость, а также меньшая роль резистентности в определении артериального давления у пациентов с нормальным давлением могут дополнительно объяснить незначительное влияние фенолдопама на артериальное давление у нормотензивных субъектов. Это приводит к теоретической «почечной защите», обеспечиваемой фенолдопамом в дозах, вызывающих незначительные вредные эффекты.

Как уже упоминалось, фенолдопам является селективным агонистом рецептора DA1, созданным путем модификации молекулы дофамина с добавлением хлорида, серы и бензольного кольца.10 Эти изменения приводят к агонистическим эффектам исключительно на рецептор DA-1 без активации рецептора DA2 и без прямого или косвенного воздействия как на альфа-, так и на бета-адренорецепторы.10 Фенолдопам имеет короткий период полувыведения 5-10 минут, линейную зависимость между концентрацией в плазме и скоростью инфузии, а также небольшой объем распределения, позволяющий быстрое внутривенное титрование.24 Эти характеристики делают фенолдопам идеальным для внутривенной инфузии, при этом равновесная концентрация в плазме достигается в течение 30-60 минут, равновесная концентрация остается постоянной во время инфузии и с незначительной концентрацией (<0,2 мкг/л) через 2 часа после прекращения, как показано. Эллисон и коллеги.24 Печеночный клиренс фенолдопама происходит путем конъюгации посредством сульфатирования или глюкуронидации.10 Клекер и его коллеги продемонстрировали, что межлекарственные взаимодействия незначительны из-за параллельных путей метаболизма.25 Недавние исследования, проведенные Гарвудом и его коллегами, а также Каймми и коллегами, показали сохранение почечной функции при периоперационной инфузии фенолдопама, о чем свидетельствует более низкий уровень креатинина при выписке у этих пациентов. пациенты с высоким риском периоперационной гибели почек.26, 27 Однако проспективное рандомизированное контрольное исследование еще предстоит провести. Существует также неуверенность в том, что это снижение уровня креатинина в сыворотке крови при выписке имеет какую-либо практическую пользу с точки зрения снижения заболеваемости, сокращения продолжительности пребывания в стационаре, снижения затрат или улучшения клинической эффективности. Кроме того, оптимальная доза фенолдопама для этого клинического показания еще не определена. Для этого экспериментального исследования фенолдопам будет вводиться в дозе 0,03 мкг/кг/мин или 0,1 мкг/кг/мин. Эти дозы были выбраны из-за их доказанной эффективности для значительного увеличения почечного кровотока с минимальным влиянием на артериальное давление и частоту сердечных сокращений.9 Целью данного исследования является оценка эффективности фенолдопама, нового селективного агониста дофаминовых рецепторов-1, в снижении послеоперационной почечной дисфункции у пациентов с высоким риском, перенесших операцию на сердце, в проспективном рандомизированном контролируемом пилотном исследовании. Это будет достигнуто путем инфузии фенолдопама в дозе 0,03 мкг/кг/мин, 0,1 мкг/кг/мин или плацебо в двойном слепом рандомизированном проспективном исследовании, в котором будут наблюдаться послеоперационный креатинин, диурез и прогрессирование почечной дисфункции. Почечная дисфункция будет определяться как повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 50% от предоперационного значения или повышение уровня креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл в любое время после операции до выписки. Кроме того, для каждой группы будут изучены продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, продолжительность пребывания в больнице, потребность в ИВЛ, потребность в диуретиках, потребность в периоперационных инотропах/вазопрессорах и необходимость выписки в учреждения расширенного ухода. Нулевая гипотеза состоит в том, что фенолдопам не снижает частоту послеоперационной почечной дисфункции.