一项调查非诺多泮在心脏手术体外循环期间肾损伤高危患者术后肾功能不全预防中使用的初步研究

尽管所有接受心脏手术的患者都有肾功能不全的风险，但某些术前临床参数已被证明会使患者处于术后肾死亡的特别高的风险中。 这些因素包括年龄大于 70 岁（大于 80 岁的患者风险特别高）、纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭病史、既往冠状动脉旁路移植术、术前肌酐水平 1.24-1.77 mmol/dL，I 型糖尿病，术前血糖>166 mmol/dL，体外循环时间>3 小时，低心输出量状态（需要主动脉内球囊反搏（IABP）或心脏指数小于 1.5 或需要超过 3 种正性肌力药物）。1 最近，人们对外周多巴胺受体（DA1 和 DA2）的药理学操作感兴趣，以试图增强和保护肾功能。 Goldberg 及其同事将 DA1 受体定位于肾、冠状动脉、大脑、肠系膜和外周动脉脉管系统、近曲小管和肾单位皮质集合管中的血管平滑肌突触后膜。 6,7 DA1 受体的刺激会激活腺苷酸环化酶，从而通过抑制近曲小管和 Henle 升环粗部的钠钾 ATP 酶依赖性过程，导致血管平滑肌血管舒张和尿钠排泄增加。 6,8,9 DA1 受体激活的最大影响发生在肾血管系统（主要在传入小动脉）9，导致正常患者的肾血流量增加高达 35%，而肾血管疾病患者的肾血流量增加高达 77%。 10,11 DA2 受体存在于肾实质、肾上腺素能神经和交感神经节的突触前神经末梢，以及肾上腺皮质中。 10 DA2 受体激活导致抑制去甲肾上腺素释放（作为负反馈回路的一部分）和抑制血管紧张素 II 介导的醛固酮释放。 10,12 随着肾脏中 DA2 受体的激活，观察到导致肾血流量减少、肾小球滤过率降低以及利尿和自然化减少，这些作用与 DA-1 受体激动作用相反并可能抵消。 Mayes 及其同事表明，接受“肾脏剂量”多巴胺进行 CABG 的患者肾功能没有改善。6， 13 据推测，多巴胺无法提供肾脏保护可能是由于其对 DA-1 受体缺乏特异性以及由此产生的对 DA-2 受体和 α1-肾上腺素能受体的剂量依赖性激动作用。 6, 14, 15 如前所述，多巴胺对这些受体的激活会导致肾血流量、肾小球滤过率和钠排泄减少 6, 16，从而抵消 DA-1 受体激动作用的影响。

非诺多泮是第一个商业化的选择性 DA1 受体激动剂。 非诺多泮是 DA1 受体的选择性激动剂，对 DA2 受体、α 肾上腺素能受体或 β 肾上腺素能受体没有活性。 目前，非诺多泮用作高血压急症的静脉输液。 当以 0.025-0.5 mcg/kg/min 的剂量给予高血压患者时，血压会以线性和剂量依赖的方式降低。 9， 17, 18, 19, 20 尽管灌注压降低，但肾小球滤过率和肾血流量相当甚至增加。 9, 20, 21 当以 0.03-0.3 的剂量给予血压正常的患者时 mcg/kg/min，Vandana 及其同事表明，与安慰剂相比，非诺多泮以剂量依赖性方式显着增加肾血流量，收缩压没有变化，舒张压变化很小（1 mmHg @ 0.3 mcg/kg /min 剂量）和心率（14 bpm @ 0.3 mcg/kg/min 剂量）。 此外，即使在最高剂量下也没有严重或严重的副作用。 9 这些观察结果与之前在正常血压 22 和低血压 23 患者中进行的非诺多泮研究一致。 非诺多泮对静脉容量没有影响以及阻力在确定血压正常患者的血压方面所起的作用较小，这可能进一步解释了非诺多泮对正常血压受试者的血压影响可以忽略不计。 这导致非诺多泮在引起可忽略的有害作用的剂量下提供理论上的“肾脏保护”。

如前所述，非诺多泮是一种选择性 DA1 受体激动剂，通过添加氯、硫和苯环修饰多巴胺分子而产生。 10 这些变化导致仅对 DA-1 受体产生激动作用，没有 DA2 受体激活，并且对 α 和 β 肾上腺素能受体没有直接或间接作用。 10 非诺多泮的半衰期较短，仅为 5-10 分钟，血浆浓度与输注速率呈线性关系，分布容积小，可快速静脉滴定。 24 这些特性使非诺多泮成为静脉输注的理想选择，在 30-60 分钟内达到稳态血浆浓度，输注期间稳态浓度保持恒定，停药后 2 小时的浓度可忽略不计 (<0.2 mcg/L)，如图所示由 Allison 及其同事提供。24 非诺多泮的肝脏清除是通过硫酸化或葡糖醛酸化结合发生的。 10 Klecker 及其同事证明，由于平行的代谢途径，药物间的相互作用可以忽略不计。 25 Garwood 及其同事和 Caimmi 及其同事最近的研究表明，围手术期输注非诺多泮可保护肾功能，这些患者出院时肌酐水平较低围手术期肾死亡风险高的患者。 26， 27 然而，尚未进行前瞻性随机对照试验。 还不确定出院时血清肌酐水平的这些降低在降低发病率、缩短住院时间、降低成本或改善临床表现方面是否具有任何实际益处。 此外，尚未确定针对该临床适应症的非诺多泮的最佳剂量。 对于这项初步研究，非诺多泮将以 0.03 mcg/kg/min 或 0.1 mcg/kg/min 的速度输注。 选择这些剂量是因为它们已被证明可以显着增加肾血流量，同时对血压和心率的影响最小。 9 本研究的目的是评估非诺多泮（一种新的选择性多巴胺 1 受体激动剂）在前瞻性随机对照试验研究中减少接受心脏手术的高危患者术后肾功能障碍的有效性。 这将通过在一项双盲、随机、前瞻性试验中以 0.03 微克/千克/分钟、0.1 微克/千克/分钟或安慰剂输注非诺多泮来完成，该试验将观察术后肌酐、尿量和肾功能障碍的进展。 肾功能障碍将被定义为血清肌酐增加超过术前值的 50% 或在术后出院前的任何时间血清肌酐超过 2.0 mg/dL。 此外，还将检查每组的 ICU 住院时间、住院时间、呼吸机需求、利尿剂需求、围手术期正性肌力药物/血管加压药需求以及出院到扩展护理机构的需求。 零假设是非诺多泮不会降低术后肾功能障碍的发生率。