Pilottitutkimus Fenoldopaamin käytön tutkimiseksi leikkauksen jälkeisen munuaisten vajaatoiminnan ehkäisyssä potilailla, joilla on suuri munuaisten vajaatoiminnan riski sydänleikkauksen kariepulmonaarisen ohitusleikkauksen aikana

Vaikka kaikki potilaat, joille tehdään sydänleikkaus, ovat vaarassa saada munuaisten vajaatoimintaa, on tiettyjä preoperatiivisia kliinisiä parametreja, joiden on osoitettu aiheuttavan potilaille erityisen suuren riskin leikkauksen jälkeiselle munuaisten vajaatoiminnalle. Näitä tekijöitä ovat yli 70-vuotias ikä (yli 80-vuotiailla potilailla on erityisen suuri riski), New York Heart Associationin luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aikaisempi sepelvaltimon ohitusleikkaus, leikkausta edeltävä kreatiniinitaso 1,24-1,77 mmol/dl, tyypin I diabetes, leikkausta edeltävä glukoosi > 166 mmol/dl, kardiopulmonaalinen ohitusaika > 3 tuntia ja alhaiset sydämen minuuttitilavuustilat (tilat, jotka vaativat intraaorttapallopumpun (IABP) tai joiden sydänindeksi on alle 1,5 tai vaativat yli 3 inotrooppista lääkettä).1 Viime aikoina on herättänyt kiinnostusta perifeeristen dopamiinireseptorien (DA1 ja DA2) farmakologiseen manipulointiin, jolla pyritään lisäämään ja säilyttämään munuaisten toimintaa. Goldberg ja kollegat lokalisoivat DA1-reseptoreita verisuonten sileän lihaksen postsynaptisiin kalvoihin munuaisten, sepelvaltimoiden, aivo-, suoliliepeen ja ääreisvaltimoiden verisuonistoon, proksimaaliseen kierteiseen tubulukseen ja nefronin aivokuoren keräyskanaviin.6,7 DA1-reseptorin stimulaatio aktivoi adenylaattisyklaasia, mikä aiheuttaa verisuonten sileän lihaksen verisuonten laajenemista ja luonnetta sekä lisääntynyttä natriumin erittymistä virtsaan estämällä natrium-kalium-ATPaasi-riippuvaisia ​​prosesseja proksimaalisessa kierteisessä tubuluksessa ja Henlen nousevan silmukan paksussa osassa.6,8,9 Suurin DA1-reseptorin aktivoitumisen vaikutus tapahtuu munuaisten verisuonissa (enimmäkseen afferentissa valtimossa)9, mikä lisää munuaisten verenkiertoa jopa 35 % normaaleilla potilailla ja jopa 77 % potilailla, joilla on munuaisverisuonisairaus.10,11 DA2-reseptoreita löytyy munuaisten parenkyymistä, adrenergisten hermojen presynaptisista hermopäätteistä ja sympaattisista hermoista sekä lisämunuaiskuoresta.10 DA2-reseptorin aktivaatio estää norepinefriinin vapautumisen (osana negatiivista takaisinkytkentäsilmukkaa) ja estää angiotensiini II -välitteisen aldosteronin vapautumisen.10,12 Kun DA2-reseptorit aktivoituvat munuaisissa, seurauksena on munuaisten verenvirtauksen väheneminen, glomerulusten suodatusnopeuden väheneminen ja diureesin ja luonnollisuuden väheneminen, jotka ovat päinvastaisia ​​DA-1-reseptoriagonismin kanssa ja voivat kumota niitä. Mayes ja kollegat eivät osoittaneet parannusta munuaisten toiminnassa potilailla, joille tehtiin CABG "munuaisannos" dopamiinilla.6, 13 On teoriassa, että dopamiinin kyvyttömyys suojata munuaisia ​​voi johtua sen spesifisyyden puutteesta DA-1-reseptoreille ja siitä johtuvasta annosriippuvasta agonismista DA-2-reseptoreille ja alfa1-adrenergisille reseptoreille.6, 14, 15 Kuten mainittiin, dopamiinin näiden reseptorien aktivaatio johtaa heikentyneeseen munuaisten verenkiertoon, glomerulusten suodatusnopeuteen ja natriumin erittymiseen6, 16, mikä kompensoi DA-1-reseptoriagonismin vaikutuksia.

Fenoldopaami on ensimmäinen kaupallisesti saatavilla oleva selektiivinen DA1-reseptoriagonisti. Fenoldopaami on selektiivinen DA1-reseptoreiden agonisti, joka ei vaikuta DA2-reseptoreihin, alfa-adrenergisiin reseptoreihin tai beeta-adrenergisiin reseptoreihin. Tällä hetkellä Fenoldopaamia käytetään suonensisäisenä infuusiona hypertensiivisissä hätätilanteissa. Kun verenpainepotilaille annetaan annoksia 0,025–0,5 mikrog/kg/min, verenpaineen laskua havaitaan lineaarisesti ja annoksesta riippuvaisella tavalla. 17, 18, 19, 20 Perfuusiopaineen laskusta huolimatta glomerulusten suodatusnopeus ja munuaisten verenkierto ovat yhtä suuret tai jopa lisääntyneet.9, 20, 21 Annettaessa normaalipainepotilaille annoksina 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana ja kollegat ovat osoittaneet, että Fenoldopaami lisäsi merkittävästi munuaisten verenkiertoa annoksesta riippuvalla tavalla verrattuna lumelääkkeeseen ilman muutosta systolisessa verenpaineessa ja minimaalisesti diastolisessa verenpaineessa (1 mmHg @ 0,3 mcg/kg /min annos) ja syke (14 bpm @ 0,3 mcg/kg/min annos). Lisäksi ei ollut vakavia tai vakavia sivuvaikutuksia edes suurimmilla annoksilla.9 Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​Fenoldopaamia koskevien aikaisempien tutkimusten kanssa sekä normotensiivisillä22 että hypotensiivisillä23 potilailla. Fenoldopaamin vaikutusten puute laskimoiden kapasitanssiin sekä resistenssin vähäisempi rooli verenpaineen määrittämisessä normotensiivisillä potilailla voivat selittää entisestään Fenoldopaamin vähäisen vaikutuksen verenpaineeseen normotensiivisillä potilailla. Tämä johtaa teoreettiseen "munuaissuojaukseen", jonka Fenoldopam tarjoaa annoksilla, jotka saavat aikaan mitättömiä haitallisia vaikutuksia.

Kuten mainittiin, Fenoldopam on selektiivinen DA1-reseptoriagonisti, joka on luotu modifioimalla dopamiinimolekyyliä lisäämällä kloridia, rikkiä ja bentseenirengasta.10 Nämä muutokset johtavat agonistisiin vaikutuksiin yksinomaan DA-1-reseptoreihin ilman DA2-reseptorin aktivaatiota eikä suoria tai epäsuoria vaikutuksia sekä alfa- että beeta-adrenergisiin reseptoreihin.10 Fenoldopaamin puoliintumisaika on lyhyt, 5-10 minuuttia, plasmapitoisuuden ja infuusionopeuden välinen suhde on lineaarinen, ja sen jakautumistilavuus on pieni, mikä mahdollistaa nopean laskimonsisäisen titrauksen. Nämä ominaisuudet tekevät Fenoldopamista ihanteellisen suonensisäiseen infuusioon, sillä vakaan tilan plasmapitoisuus saavutetaan 30–60 minuutissa, vakaan tilan pitoisuudet pysyvät vakioina infuusion aikana ja merkityksettömällä pitoisuudella (<0,2 mcg/l) 2 tunnin kuluttua hoidon lopettamisesta, kuten osoitetaan. Allison ja kollegat.24 Fenoldopaamin maksapuhdistuma tapahtuu konjugaation kautta sulfaation tai glukuronidaation kautta.10 Klecker ja kollegat osoittivat, että lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset ovat merkityksettömiä rinnakkaisten aineenvaihduntareittien vuoksi.25 Garwoodin ja kollegoiden sekä Caimmin ja kollegoiden viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet munuaisten toiminnan säilyvän perioperatiivisella fentoldopaami-infuusiolla, mikä on osoitus alhaisemmasta kreatiniinitasosta poistumisen yhteydessä näillä potilailla. potilaat, joilla on suuri perioperatiivisen munuaisten kuoleman riski.26, 27 Prospektiivinen satunnaistettu kontrollikoe on kuitenkin vielä suorittamatta. On myös epävarmuutta siitä, onko näistä seerumin kreatiniinitason laskuista kotiutuksen yhteydessä mitään käytännön hyötyä sairastuvuuden, oleskelun keston, kustannusten vähenemisen tai kliinisen suorituskyvyn paranemisen kannalta. Lisäksi Fenoldopaamin optimaalinen annos tähän kliiniseen käyttöaiheeseen ei ole vielä määritetty. Tässä pilottitutkimuksessa Fenoldopaamia infusoidaan 0,03 mikrog/kg/min tai 0,1 mikrog/kg/min. Nämä annokset valittiin niiden todistetusti tehokkuuden vuoksi lisäämään merkittävästi munuaisten verenkiertoa minimaalisilla vaikutuksilla verenpaineeseen ja sykeen.9 Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida Fenoldopaamin, uuden selektiivisen dopamiini-1-reseptoriagonistin, tehokkuutta leikkauksen jälkeisen munuaisten vajaatoiminnan vähentämisessä suuren riskin potilaiden alaryhmässä, joille tehdään sydänleikkaus prospektiivisessa satunnaistetussa kontrollipilottitutkimuksessa. Tämä saavutetaan antamalla Fenoldopaami-infuusio 0,03 mikrog/kg/min, 0,1 mikrogrammaa/kg/min tai lumelääke kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa tarkkaillaan postoperatiivista kreatiniinia, virtsan eritystä ja etenemistä munuaisten vajaatoimintaan. Munuaisten vajaatoiminta määritellään seerumin kreatiniiniarvon nousuksi yli 50 % leikkauksen jälkeisestä arvosta tai seerumin kreatiniiniarvosta, joka ylittää 2,0 mg/dl milloin tahansa leikkauksen jälkeen ennen kotiutumista. Lisäksi kunkin ryhmän osalta tutkitaan teho-osaston kesto, sairaalahoidon kesto, hengityslaitteiden tarve, diureettien tarve, perioperatiivisten inotrooppien/vasopressorien tarve sekä kotiutuksen tarve laajennettuun hoitoon. Nollahypoteesi on, että Fenoldopaami ei vähennä postoperatiivisten munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuutta.