Un estudio piloto para investigar el uso de fenoldopam en la prevención de la disfunción renal posoperatoria en pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal durante la derivación cariopulmonar para cirugía cardíaca

Aunque todos los pacientes que se someten a cirugía cardíaca tienen riesgo de disfunción renal, existen ciertos parámetros clínicos preoperatorios que han demostrado que colocan a los pacientes en un riesgo particularmente alto de muerte renal posoperatoria. Estos factores incluyen edad superior a 70 años (con aquellos pacientes mayores de 80 años que tienen un riesgo particularmente alto), antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association, injerto de derivación de arteria coronaria anterior, nivel de creatinina preoperatorio 1.24-1.77 mmol/dL, diabetes tipo I, glucosa preoperatoria >166 mmol/dL, tiempo de circulación extracorpórea >3 horas y estados de gasto cardíaco bajo (aquellos estados que requieren balón de contrapulsación intraaórtico (IABP) o con índice cardíaco de menos de 1,5 o que requieren más de 3 fármacos inotrópicos).1 Recientemente, ha habido interés en la manipulación farmacológica de los receptores de dopamina periféricos (DA1 y DA2) en un intento de aumentar y preservar la función renal. Goldberg y sus colegas localizaron los receptores DA1 en las membranas postsinápticas del músculo liso vascular en la vasculatura arterial renal, coronaria, cerebral, mesentérica y periférica, en el túbulo contorneado proximal y en los conductos colectores corticales de la nefrona.6,7 La estimulación del receptor DA1 activa la adenilato ciclasa que causa vasodilatación del músculo liso vascular y naturaleza con aumento de la excreción urinaria de sodio al inhibir los procesos dependientes de la ATPasa sodio-potasio en el túbulo contorneado proximal y la porción gruesa del asa ascendente de Henle.6,8,9 El mayor efecto de la activación del receptor DA1 se produce en la vasculatura renal (principalmente en la arteriola aferente)9, provocando un aumento del flujo sanguíneo renal de hasta un 35% en pacientes normales y hasta un 77% en aquellos pacientes con vasculopatía renal10,11. Los receptores DA2 se encuentran en el parénquima renal, las terminaciones nerviosas presinápticas de los nervios adrenérgicos y los ganglios simpáticos, y en la corteza suprarrenal10. La activación del receptor DA2 conduce a la inhibición de la liberación de norepinefrina (como parte de un bucle de retroalimentación negativa) y a la inhibición de la liberación de aldosterona mediada por la angiotensina II.10,12 Con la activación de los receptores DA2 en el riñón, se observa una disminución resultante en el flujo sanguíneo renal, una disminución en la tasa de filtración glomerular y una disminución en la diuresis y la naturalezasis, efectos que son opuestos y pueden contrarrestar el agonismo del receptor DA-1. Mayes y sus colegas no mostraron mejoría en la función renal en pacientes sometidos a CABG con dopamina en "dosis renal".6, 13 Se teoriza que la incapacidad de la dopamina para brindar protección renal puede deberse a su falta de especificidad por los receptores DA-1 y al agonismo dependiente de la dosis resultante para los receptores DA-2 y los receptores alfa1-adrenérgicos.6, 14, 15 Como se mencionó, la activación de estos receptores por parte de la dopamina da como resultado una disminución del flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y la excreción de sodio6, 16, lo que compensa los efectos del agonismo del receptor DA-1.

Fenoldopam es el primer agonista selectivo del receptor DA1 comercialmente disponible. Fenoldopam es un agonista selectivo de los receptores DA1 sin actividad en los receptores DA2, receptores alfa adrenérgicos o receptores beta adrenérgicos. Actualmente, Fenoldopam se utiliza como infusión intravenosa para emergencias hipertensivas. Cuando se administra a pacientes hipertensos en dosis de 0,025-0,5 mcg/kg/min, se observa una reducción de la presión arterial de forma lineal y dependiente de la dosis9,. 17, 18, 19, 20 A pesar de las reducciones en la presión de perfusión, la tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal son equivalentes o incluso aumentados.9, 20, 21 Cuando se administra a pacientes normotensos a dosis de 0,03-0,3 mcg/kg/min, Vandana y sus colegas demostraron que el fenoldopam aumentó significativamente el flujo sanguíneo renal de manera dependiente de la dosis en comparación con el placebo sin cambios en la presión arterial sistólica y cambios mínimos en la presión arterial diastólica (1 mmHg a 0,3 mcg/kg). /min dosis) y la frecuencia cardíaca (14 lpm @ 0,3 mcg/kg/min dosis). Además, no hubo efectos secundarios graves o severos incluso en las dosis más altas.9 Estas observaciones son consistentes con estudios previos de Fenoldopam en pacientes normotensos22 e hipotensos23. La ausencia de efectos del fenoldopam sobre la capacitancia venosa, así como el papel menor que desempeña la resistencia en la determinación de la presión arterial en pacientes normotensos, puede explicar aún más el efecto insignificante que tiene el fenoldopam sobre la presión arterial en sujetos normotensos. Esto conduce a una "protección renal" teórica proporcionada por Fenoldopam en dosis que provocan efectos nocivos insignificantes.

Como se mencionó, el fenoldopam es un agonista selectivo del receptor DA1 creado mediante la modificación de la molécula de dopamina con la adición de cloruro, azufre y un anillo de benceno.10 Estos cambios resultan en efectos agonistas exclusivamente sobre el receptor DA-1 sin activación del receptor DA2 y sin acciones directas o indirectas sobre los receptores adrenérgicos alfa y beta10. El fenoldopam tiene una vida media corta de 5 a 10 minutos, una relación lineal entre la concentración plasmática y la velocidad de infusión, y un volumen de distribución pequeño que permite una titulación intravenosa rápida.24 Estas características hacen que el fenoldopam sea ideal para la infusión intravenosa con una concentración plasmática en estado estacionario que se alcanza dentro de los 30 a 60 minutos, las concentraciones en estado estacionario permanecen constantes durante la infusión y con una concentración insignificante (<0.2 mcg/L) 2 horas después de la interrupción, como se demostró. por Allison y colegas.24 El aclaramiento hepático de fenoldopam se produce por conjugación mediante sulfatación o glucuronidación.10 Klecker y colaboradores demostraron que las interacciones farmacológicas son insignificantes debido a las vías paralelas del metabolismo.25 Estudios recientes realizados por Garwood y colaboradores y Caimmi y colaboradores han demostrado la preservación de la función renal mediante la infusión perioperatoria de fenoldopam como lo indica el nivel más bajo de creatinina al alta en aquellos pacientes con alto riesgo de muerte renal perioperatoria.26, 27 Sin embargo, aún no se ha realizado un ensayo controlado aleatorio prospectivo. También existe la incertidumbre de que estas reducciones en los niveles de creatinina sérica al momento del alta tengan algún beneficio práctico en términos de reducción de la morbilidad, reducción de la estancia hospitalaria, reducción de costos o mejor rendimiento clínico. Además, aún no se ha determinado una dosis óptima de fenoldopam para esta indicación clínica. Para este estudio piloto, se infundirá fenoldopam a 0,03 mcg/kg/min o 0,1 mcg/kg/min. Estas dosis se eligieron debido a su eficacia comprobada para aumentar significativamente el flujo sanguíneo renal con efectos mínimos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca.9 El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de Fenoldopam, un nuevo agonista selectivo del receptor de dopamina-1, en la reducción de la disfunción renal posoperatoria en un subgrupo de alto riesgo de pacientes sometidos a cirugía cardíaca en un estudio piloto prospectivo de control aleatorio. Esto se logrará mediante la infusión de fenoldopam a 0,03 mcg/kg/min, 0,1 mcg/kg/min o placebo en un ensayo prospectivo, aleatorizado y doble ciego en el que se observarán la creatinina posoperatoria, la diuresis y la progresión a la disfunción renal. La disfunción renal se definirá como un aumento de la creatinina sérica superior al 50 % del valor preoperatorio o una creatinina sérica que supere los 2,0 mg/dl en cualquier momento del posoperatorio antes del alta. Además, se examinarán para cada grupo la duración de la estancia en la UCI, la duración de la estancia en el hospital, los requisitos de ventilador, la necesidad de diuréticos, la necesidad de inotrópicos/vasopresores perioperatorios y la necesidad de alta a centros de atención prolongada. La hipótesis nula es que Fenoldopam no reducirá la incidencia de disfunción renal postoperatoria.