GHD における GH/IGF-I 関係に対するペグビソマントの影響

成長ホルモン (GH) 軸の障害の管理において、血清インスリン様因子 I (IGF-I) への依存が高まっています。 IGF-I は主に下垂体から分泌される GH によって制御されますが、これに限定されるわけではなく、循環する IGF-I の大部分は肝臓由来のものです。

加齢に伴う GH 分泌の低下と並行して、IGF-I の循環レベルも年齢とともに低下します (1)。 一定の GH レベルでは、女性は男性よりも血清 IGF-I レベルが低く、これは相対的な GH 耐性を示しています (1、2)。 栄養関連因子は、GH、IGF-I、およびそれらの関係に影響を与えることが知られています。 肥満は GH 産生の低下と関連していますが、GH 感受性の増加により、特定の GH に対する IGF-I が比較的高くなります (3-6)。 絶食中に重要な栄養素を摂取すると、GH が刺激され、IGF-I が減少することが知られています (7-9)。 インビトロ研究では、IGF-I生成におけるインスリンの複雑な役割が実証されました。 インスリンは、IGF-I mRNA合成を増加させることによって直接的に肝臓のIGF-I産生を刺激し、GHの効果を増強することによって間接的に肝臓のIGF-I産生を刺激します(10、11)。 インスリン様成長因子 1 および 2 (IGFBP1-2) を減少させることにより、インスリンは IGF-I の生物学的利用能にも影響を与える可能性があります (12-13)。

先端巨大症では、IGF-I は疾患活動性の診断とモニタリングのための重要なマーカーです。 患者が GH 受容体アンタゴニストで治療されている場合、IGF-I は疾患活動性をモニタリングするための唯一の有用な生化学マーカーになります。

成人におけるGH欠乏症は罹患率の増加と関連しています(14-16)。 下垂体疾患患者においては、この疾患の認識と治療において大きな進歩が見られます。 GH欠乏症は、長年認識されてきた下垂体機能低下症の原因の合併症としてだけでなく、外傷性脳損傷やくも膜下出血の状況においても認識が高まっています(17)。 重度の成人GHDの表現型は報告されているが、特徴の多くは特異性を欠いており、診断の生化学的確認が必要である。 重度の成人GHDに関するポートスティーブンスのコンセンサスは、他の下垂体ホルモン欠損症の数に応じて、1回または2回の刺激試験で、ピークGHが3μg/L未満であるという診断を確認するために刺激されたGH分泌の測定に依存している(18)。 ) GH 補充療法は用量漸増のための血清 IGF-I の測定に依存しており、生化学的目標は血中 IGF-I を年齢と性別に関連した基準範囲内、好ましくは 0 と +1 SDS の間に収めることです (19)。 ポートスティーブンスのコンセンサスは、ピーク刺激GHレベルが3μg/L未満で重度GHDと診断された中年患者の約50％が、治療前のIGF-Iが基準範囲内であるという明らかな矛盾を認識している。 成人発症で主に男性に発症する未治療の重度のGHDでは、血清IGF-Iが基準範囲の上半分にさえある可能性があります。 換言すれば、これらの患者は、治療前に、GH補充療法に対する十分な反応とみなされるIGF-Iをすでに有している。 一次顔面では、基準範囲内の血清 IGF-I と GHD の診断を一致させることは困難です。 必然的に、GH 以外の要因がそのような患者の循環 IGF-I レベルを調節しているかどうかという疑問が生じます。

ペグビソマントは、GH 受容体に結合するが活性化はしない GH 類似体で、先端巨大症患者の最大 97% で IGF-I を正常化することが示されています (20)。 我々は、ペグビソマントを使用して、重度の成人GHD患者におけるGHとIGF-Iの関係を研究し、そのような患者におけるIGF-Iが特にGH依存性であるかどうかを調査した。