Effet du pegvisomant sur la relation GH/IGF-I dans le GHD

On compte de plus en plus sur le facteur I analogue à l'insuline sérique (IGF-I) dans la prise en charge des perturbations de l'axe de l'hormone de croissance (GH). L'IGF-I est principalement, mais pas exclusivement, régulé par la GH sécrétée par l'hypophyse, la majorité de l'IGF-I circulant étant d'origine hépatique.

Parallèlement à la baisse de la sécrétion de GH liée à l'âge, les taux circulants d'IGF-I diminuent avec l'âge (1). Pour un taux de GH donné, les femmes ont des taux sériques d'IGF-I inférieurs à ceux des hommes, ce qui indique une résistance relative à la GH (1,2). Les facteurs liés à la nutrition sont connus pour affecter la GH, l'IGF-I et leur relation. L'obésité est associée à une faible production de GH, mais à une sensibilité accrue à la GH entraînant un IGF-I relativement élevé pour une GH donnée (3-6). La privation de nutriments importants pendant le jeûne est connue pour stimuler la GH, tout en réduisant l'IGF-I (7-9). Des études in vitro ont démontré le rôle complexe de l'insuline dans la génération d'IGF-I. L'insuline stimule la production hépatique d'IGF-I directement en augmentant la synthèse d'ARNm d'IGF-I et indirectement en renforçant l'effet de la GH (10,11). En diminuant les facteurs de croissance analogues à l'insuline 1 et 2 (IGFBP1-2), l'insuline peut également affecter la biodisponibilité de l'IGF-I (12-13).

Dans l'acromégalie, l'IGF-I est un marqueur important pour le diagnostic et le suivi de l'activité de la maladie. Si les patients sont traités avec un antagoniste des récepteurs de la GH, l'IGF-I devient le seul marqueur biochimique utile pour surveiller l'activité de la maladie.

La carence en GH chez les adultes est associée à une morbidité accrue (14-16). Chez les patients atteints de maladie hypophysaire, de grands progrès ont été réalisés dans la reconnaissance et le traitement de ce trouble. Il y a une prise de conscience croissante de la carence en GH, non seulement en tant que complication des causes reconnues depuis longtemps de l'hypopituitarisme, mais aussi dans le cadre d'une lésion cérébrale traumatique et d'une hémorragie sous-arachnoïdienne (17). Le phénotype du GHD sévère chez l'adulte a été décrit, mais de nombreuses caractéristiques manquent de spécificité et une confirmation biochimique du diagnostic est nécessaire. Le consensus de Port Stevens sur le GHD adulte sévère repose sur la mesure de la sécrétion de GH stimulée pour confirmer le diagnostic avec un pic de GH < 3 µg/L, en un ou deux tests de stimulation, selon le nombre d'autres déficits en hormone hypophysaire (18 ) La thérapie de remplacement de la GH repose sur la mesure de l'IGF-I sérique pour la titration de la dose, l'objectif biochimique étant de placer l'IGF-I circulant dans la plage de référence liée à l'âge et au sexe, de préférence entre 0 et +1 SDS (19). Le consensus de Port Stephens reconnaît le paradoxe apparent selon lequel environ 50 % des patients d'âge moyen diagnostiqués avec un GHD sévère par un pic de taux de GH stimulé de <3 µg/L ont un IGF-I avant le traitement dans la plage de référence. Dans le GHD sévère non traité d'apparition à l'âge adulte et principalement chez les hommes, l'IGF-I sérique peut même se situer dans la moitié supérieure de la plage de référence. En d'autres termes, avant le traitement, ces patients ont déjà un IGF-I qui serait considéré comme une réponse satisfaisante à la thérapie de remplacement de la GH. De prime abord, il est difficile de concilier un IGF-I sérique dans la fourchette de référence et un diagnostic de GHD. Inévitablement, cela pose la question de savoir si des facteurs autres que la GH régulent les taux d'IGF-I circulants chez ces patients.

Le pegvisomant est un analogue de la GH qui se lie au récepteur de la GH mais ne l'active pas et il a été démontré qu'il normalise l'IGF-I chez jusqu'à 97 % des patients atteints d'acromégalie (20). Nous avons utilisé le pegvisomant pour étudier la relation entre la GH et l'IGF-I chez les patients atteints de GHD adulte sévère et pour déterminer si l'IGF-I chez ces patients est particulièrement dépendant de la GH.