Wpływ pegwisomantu na związek GH/IGF-I w GHD

W leczeniu zaburzeń osi hormonu wzrostu (GH) w coraz większym stopniu polega się na surowiczym czynniku insulinopodobnym I (IGF-I). IGF-I jest głównie, ale nie wyłącznie, regulowany przez GH wydzielany przez przysadkę mózgową, przy czym większość krążącego IGF-I jest pochodzenia wątrobowego.

Równolegle ze związanym z wiekiem spadkiem wydzielania GH, poziom krążącego IGF-I spada wraz z wiekiem (1). Dla danego poziomu GH kobiety mają niższy poziom IGF-I w surowicy niż mężczyźni, co wskazuje na względną oporność na GH (1,2). Wiadomo, że czynniki związane z odżywianiem wpływają na GH, IGF-I i ich związek. Otyłość wiąże się z niską produkcją GH, ale zwiększona wrażliwość na GH skutkuje stosunkowo wysokim IGF-I dla danego GH (3-6). Wiadomo, że pozbawienie ważnych składników odżywczych podczas postu stymuluje GH, jednocześnie zmniejszając IGF-I (7-9). Badania in vitro wykazały złożoną rolę insuliny w wytwarzaniu IGF-I. Insulina stymuluje produkcję IGF-I w wątrobie bezpośrednio poprzez zwiększenie syntezy mRNA IGF-I i pośrednio poprzez wzmocnienie działania GH (10,11). Zmniejszając insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2 (IGFBP1-2), insulina może również wpływać na biodostępność IGF-I (12-13).

W akromegalii IGF-I jest ważnym markerem w diagnostyce i monitorowaniu aktywności choroby. Jeśli pacjenci są leczeni antagonistą receptora GH, IGF-I staje się jedynym użytecznym markerem biochemicznym do monitorowania aktywności choroby.

Niedobór GH u dorosłych wiąże się ze zwiększoną chorobowością (14-16). U pacjentów z chorobą przysadki nastąpił ogromny postęp w rozpoznawaniu i leczeniu tej choroby. Rośnie świadomość niedoboru GH, nie tylko jako powikłania od dawna rozpoznawanych przyczyn niedoczynności przysadki, ale także w przebiegu urazowego uszkodzenia mózgu i krwotoku podpajęczynówkowego (17). Opisano fenotyp ciężkiego GHD u dorosłych, ale wielu cechom brakuje swoistości i konieczne jest biochemiczne potwierdzenie rozpoznania. Konsensus Port Stevens dotyczący ciężkiego GHD u dorosłych opiera się na pomiarze stymulowanego wydzielania GH w celu potwierdzenia diagnozy ze szczytowym stężeniem GH <3 µg/l, w jednym lub dwóch testach stymulacyjnych, w zależności od liczby innych niedoborów hormonów przysadki (18 ) Terapia zastępcza GH polega na pomiarze stężenia IGF-I w surowicy w celu dostosowania dawki, przy czym celem biochemicznym jest umieszczenie krążącego IGF-I w zakresie referencyjnym zależnym od wieku i płci, najlepiej między 0 a +1 SDS (19). Konsensus Port Stephens uznaje oczywisty paradoks, że około 50% pacjentów w średnim wieku, u których zdiagnozowano ciężki GHD na podstawie szczytowego stymulowanego poziomu GH <3 µg/l, ma IGF-I przed leczeniem w zakresie referencyjnym. W przypadku nieleczonego ciężkiego GHD o początku w wieku dorosłym, głównie u mężczyzn, stężenie IGF-I w surowicy może znajdować się nawet w górnej połowie zakresu wartości referencyjnych. Innymi słowy, przed leczeniem ci pacjenci mają już IGF-I, który można by uznać za zadowalającą odpowiedź na terapię zastępczą GH. Prima facia trudno jest pogodzić stężenie IGF-I w surowicy w zakresie referencyjnym z rozpoznaniem GHD. Nieuchronnie rodzi to pytanie, czy czynniki inne niż GH regulują poziomy krążącego IGF-I u takich pacjentów.

Pegwisomant jest analogiem GH, który wiąże się z receptorem GH, ale go nie aktywuje i wykazano, że normalizuje IGF-I u nawet 97% pacjentów z akromegalią (20). Użyliśmy pegwisomantu do zbadania związku między GH i IGF-I u pacjentów z ciężkim dorosłym GHD i zbadania, czy IGF-I u takich pacjentów jest szczególnie zależny od GH.