Effekt av Pegvisomant på GH/IGF-I relation i GHD

Det finns ett ökande beroende av seruminsulinliknande faktor-I (IGF-I) vid hanteringen av störningar i tillväxthormonaxeln (GH). IGF-I regleras till övervägande del, men inte uteslutande, av GH som utsöndras från hypofysen, där majoriteten av cirkulerande IGF-I är av levern.

Parallellt med den åldersrelaterade minskningen av GH-utsöndring, sjunker cirkulerande nivåer av IGF-I med åldern (1). För en given GH-nivå har kvinnor lägre IGF-I-nivåer i serum än män, vilket tyder på en relativ GH-resistens (1,2). Näringsrelaterade faktorer är kända för att påverka GH, IGF-I och deras relation. Fetma är förknippat med låg GH-produktion, men ökad GH-känslighet resulterar i relativt hög IGF-I för given GH (3-6). Berövande av viktiga näringsämnen under fasta är känt för att stimulera GH, samtidigt som det minskar IGF-I (7-9). In vitro-studier visade en komplex roll för insulin i generering av IGF-I. Insulin stimulerar leverns IGF-I-produktion direkt genom att öka IGF-I-mRNA-syntesen och indirekt genom att förstärka effekten av GH (10,11). Genom att minska insulinliknande tillväxtfaktor 1 och 2 (IGFBP1-2) kan insulin också påverka biotillgängligheten av IGF-I (12-13).

Vid akromegali är IGF-I en viktig markör för diagnos och övervakning av sjukdomsaktivitet. Om patienter behandlas med en GH-receptorantagonist blir IGF-I den enda användbara biokemiska markören för att övervaka sjukdomsaktivitet.

GH-brist hos vuxna är associerad med ökad sjuklighet (14-16). Hos patienter med hypofyssjukdom har det skett stora framsteg i erkännandet och behandlingen av denna störning. Det finns en ökad medvetenhet om GH-brist, inte bara som en komplikation till de sedan länge erkända orsakerna till hypopituitarism, utan också i samband med traumatisk hjärnskada och subaraknoidal blödning (17). Fenotypen av allvarlig GHD hos vuxna har beskrivits men många av egenskaperna saknar specificitet och biokemisk bekräftelse av diagnosen är nödvändig. Port Stevens konsensus om allvarlig GHD hos vuxna förlitar sig på mätning av stimulerad GH-sekretion för att bekräfta diagnosen med en topp GH på <3 µg/L, i ett eller två stimuleringstest, beroende på antalet andra hypofyshormonbrister (18 ) GH-ersättningsterapi bygger på mätning av serum-IGF-I för dostitrering, med det biokemiska målet att placera cirkulerande IGF-I inom ålders- och könsrelaterat referensintervall, helst mellan 0 och +1 SDS (19). Port Stephens konsensus erkänner den uppenbara paradoxen att ungefär 50 % av medelålders patienter som diagnostiserats med svår GHD med en toppstimulerad GH-nivå på <3 µg/L har en IGF-I före behandling inom referensintervallet. Vid obehandlad allvarlig GHD med vuxendebut och främst hos män kan serum-IGF-I till och med vara i den övre hälften av referensintervallet. Med andra ord, före behandlingen har dessa patienter redan ett IGF-I som skulle anses vara ett tillfredsställande svar på GH-ersättningsterapi. Prima facia är det svårt att förena ett serum IGF-I inom referensintervallet och en diagnos av GHD. Oundvikligen ställer det frågan om andra faktorer än GH reglerar cirkulerande IGF-I-nivåer hos sådana patienter.

Pegvisomant är en GH-analog som binder till, men inte aktiverar GH-receptorn och som har visat sig normalisera IGF-I hos upp till 97 % av patienterna med akromegali (20). Vi använde pegvisomant för att studera sambandet mellan GH och IGF-I hos patienter med svår GHD hos vuxna och undersöka om IGF-I hos sådana patienter är särskilt GH-beroende.