Effekt af Pegvisomant på GH/IGF-I forhold i GHD

Der er en stigende afhængighed af serum insulin-lignende faktor-I (IGF-I) i håndteringen af ​​forstyrrelser af væksthormon (GH) aksen. IGF-I er overvejende, men ikke udelukkende, reguleret af GH udskilt fra hypofysen, hvor størstedelen af ​​cirkulerende IGF-I er leveroprindelse.

Parallelt med det aldersrelaterede fald i GH-sekretion falder cirkulerende niveauer af IGF-I med alderen (1). For et givet GH-niveau har kvinder lavere serum-IGF-I-niveauer end mænd, hvilket indikerer en relativ GH-resistens (1,2). Ernæringsrelaterede faktorer er kendt for at påvirke GH, IGF-I og deres forhold. Fedme er forbundet med lav GH-produktion, men øget GH-følsomhed, hvilket resulterer i relativt høj IGF-I for givet GH (3-6). Fratagelse af vigtige næringsstoffer under faste er kendt for at stimulere GH, mens det reducerer IGF-I (7-9). In vitro undersøgelser viste kompleks rolle af insulin i IGF-I-generering. Insulin stimulerer hepatisk IGF-I-produktion direkte ved at øge IGF-I-mRNA-syntesen og indirekte ved at øge effekten af ​​GH (10,11). Ved at reducere insulinlignende vækstfaktor 1 og 2 (IGFBP1-2), kan insulin også påvirke biotilgængeligheden af ​​IGF-I (12-13).

Ved akromegali er IGF-I en vigtig markør for diagnose og overvågning af sygdomsaktivitet. Hvis patienter behandles med en GH-receptorantagonist, bliver IGF-I den eneste nyttige biokemiske markør til overvågning af sygdomsaktivitet.

GH-mangel hos voksne er forbundet med øget morbiditet (14-16). Hos patienter med hypofysesygdom er der sket store fremskridt i genkendelsen og behandlingen af ​​denne lidelse. Der er stigende bevidsthed om GH-mangel, ikke kun som en komplikation til de længe erkendte årsager til hypopituitarisme, men også i forbindelse med traumatisk hjerneskade og subaraknoidal blødning (17). Fænotypen af ​​svær voksen GHD er blevet beskrevet, men mange af funktionerne mangler specificitet, og biokemisk bekræftelse af diagnosen er nødvendig. Port Stevens-konsensus om svær voksen GHD er afhængig af måling af stimuleret GH-sekretion til bekræftelse af diagnosen med en maksimal GH på <3 µg/L, i en eller to stimulationstest, afhængigt af antallet af andre hypofysehormonmangler (18) ) GH-erstatningsterapi er afhængig af måling af serum IGF-I til dosistitrering, med det biokemiske mål at placere cirkulerende IGF-I inden for alders- og kønsrelateret referenceområde, fortrinsvis mellem 0 og +1 SDS (19). Port Stephens-konsensus anerkender det tilsyneladende paradoks, at ca. 50 % af midaldrende patienter diagnosticeret med svær GHD ved et peak-stimuleret GH-niveau på <3 µg/L har en IGF-I før behandling inden for referenceområdet. Ved ubehandlet alvorlig GHD med voksendebut og overvejende hos mænd kan serum IGF-I endda være i den øvre halvdel af referenceområdet. Med andre ord, før behandlingen har disse patienter allerede en IGF-I, der ville blive betragtet som tilfredsstillende respons på GH-erstatningsterapi. Prima facia er det vanskeligt at forene en serum IGF-I inden for referenceområdet og en diagnose GHD. Det stiller uundgåeligt spørgsmålet, om andre faktorer end GH regulerer cirkulerende IGF-I-niveauer hos sådanne patienter.

Pegvisomant er en GH-analog, der binder til, men ikke aktiverer GH-receptoren, og som har vist sig at normalisere IGF-I hos op til 97 % af patienter med akromegali (20). Vi brugte pegvisomant til at studere forholdet mellem GH og IGF-I hos patienter med svær voksen GHD og undersøge, om IGF-I hos sådanne patienter er særligt GH-afhængig.