Wirkung von Pegvisomant auf die GH/IGF-I-Beziehung bei GHD

Bei der Behandlung von Störungen der Wachstumshormonachse (GH) wird zunehmend auf den seruminsulinähnlichen Faktor I (IGF-I) zurückgegriffen. IGF-I wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch GH reguliert, das aus der Hypophyse ausgeschieden wird, wobei der Großteil des zirkulierenden IGF-I hepatischen Ursprungs ist.

Parallel zum altersbedingten Rückgang der GH-Sekretion sinken die zirkulierenden IGF-I-Spiegel mit zunehmendem Alter (1). Bei einem gegebenen GH-Spiegel haben Frauen niedrigere Serum-IGF-I-Spiegel als Männer, was auf eine relative GH-Resistenz hinweist (1,2). Es ist bekannt, dass ernährungsbedingte Faktoren GH, IGF-I und deren Beziehung beeinflussen. Fettleibigkeit ist mit einer geringen GH-Produktion, aber einer erhöhten GH-Empfindlichkeit verbunden, was zu einem relativ hohen IGF-I bei gegebenem GH führt (3-6). Es ist bekannt, dass der Entzug wichtiger Nährstoffe während des Fastens das Wachstumshormon stimuliert und gleichzeitig IGF-I reduziert (7-9). In-vitro-Studien zeigten die komplexe Rolle von Insulin bei der IGF-I-Erzeugung. Insulin stimuliert die hepatische IGF-I-Produktion direkt durch Steigerung der IGF-I-mRNA-Synthese und indirekt durch Verstärkung der Wirkung von GH (10,11). Durch die Verringerung der Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren 1 und 2 (IGFBP1-2) kann Insulin auch die Bioverfügbarkeit von IGF-I beeinflussen (12-13).

Bei der Akromegalie ist IGF-I ein wichtiger Marker für die Diagnose und Überwachung der Krankheitsaktivität. Wenn Patienten mit einem GH-Rezeptorantagonisten behandelt werden, wird IGF-I zum einzigen nützlichen biochemischen Marker zur Überwachung der Krankheitsaktivität.

Ein GH-Mangel ist bei Erwachsenen mit einer erhöhten Morbidität verbunden (14-16). Bei Patienten mit Hypophysenerkrankungen wurden große Fortschritte bei der Erkennung und Behandlung dieser Erkrankung erzielt. Es besteht zunehmendes Bewusstsein für einen GH-Mangel, nicht nur als Komplikation der seit langem bekannten Ursachen von Hypopituitarismus, sondern auch im Zusammenhang mit traumatischen Hirnverletzungen und Subarachnoidalblutungen (17). Der Phänotyp der schweren GHD bei Erwachsenen wurde beschrieben, vielen Merkmalen fehlt jedoch die Spezifität, und eine biochemische Bestätigung der Diagnose ist erforderlich. Der Port-Stevens-Konsens zum schweren GHD bei Erwachsenen beruht auf der Messung der stimulierten GH-Sekretion zur Bestätigung der Diagnose mit einem GH-Spitzenwert von <3 µg/L in einem oder zwei Stimulationstests, abhängig von der Anzahl anderer Hypophysenhormondefizite (18). ) Die GH-Ersatztherapie beruht auf der Messung des Serum-IGF-I zur Dosistitration, wobei das biochemische Ziel darin besteht, das zirkulierende IGF-I in einen alters- und geschlechtsbezogenen Referenzbereich zu bringen, vorzugsweise zwischen 0 und +1 SDS (19). Der Konsens von Port Stephens erkennt das scheinbare Paradoxon an, dass etwa 50 % der Patienten mittleren Alters, bei denen eine schwere GHD diagnostiziert wurde und deren stimulierte GH-Spitzenwerte <3 µg/l betrugen, einen IGF-I-Wert vor der Behandlung im Referenzbereich aufweisen. Bei unbehandelter schwerer GHD im Erwachsenenalter und vorwiegend bei Männern kann der Serum-IGF-I sogar in der oberen Hälfte des Referenzbereichs liegen. Mit anderen Worten: Diese Patienten verfügen bereits vor der Behandlung über einen IGF-I, der als zufriedenstellendes Ansprechen auf eine GH-Ersatztherapie angesehen werden würde. Auf den ersten Blick ist es schwierig, einen Serum-IGF-I innerhalb des Referenzbereichs mit der Diagnose einer GHD in Einklang zu bringen. Es stellt sich zwangsläufig die Frage, ob andere Faktoren als Wachstumshormone die zirkulierenden IGF-I-Spiegel bei solchen Patienten regulieren.

Pegvisomant ist ein GH-Analogon, das an den GH-Rezeptor bindet, ihn jedoch nicht aktiviert und nachweislich IGF-I bei bis zu 97 % der Patienten mit Akromegalie normalisiert (20). Wir verwendeten Pegvisomant, um die Beziehung zwischen GH und IGF-I bei Patienten mit schwerer GHD bei Erwachsenen zu untersuchen und zu untersuchen, ob IGF-I bei solchen Patienten besonders GH-abhängig ist.