Effekt av Pegvisomant på GH/IGF-I forhold i GHD

Det er en økende avhengighet av serum insulin-lignende faktor-I (IGF-I) i behandlingen av forstyrrelser av veksthormon (GH) aksen. IGF-I er overveiende, men ikke utelukkende, regulert av GH utskilt fra hypofysen, med størstedelen av sirkulerende IGF-I av leveropprinnelse.

Parallelt med den aldersrelaterte nedgangen i GH-sekresjon, faller sirkulerende nivåer av IGF-I med alderen (1). For et gitt GH-nivå har kvinner lavere serum-IGF-I-nivåer enn menn, noe som indikerer en relativ GH-resistens (1,2). Ernæringsrelaterte faktorer er kjent for å påvirke GH, IGF-I og deres forhold. Fedme er assosiert med lav GH-produksjon, men økt GH-sensitivitet som resulterer i relativt høy IGF-I for gitt GH (3-6). Mangel på viktige næringsstoffer under faste er kjent for å stimulere GH, samtidig som det reduserer IGF-I (7-9). In vitro-studier viste en kompleks rolle av insulin i IGF-I-generering. Insulin stimulerer hepatisk IGF-I-produksjon direkte ved å øke IGF-I-mRNA-syntesen og indirekte ved å forsterke effekten av GH (10,11). Ved å redusere insulinlignende vekstfaktor 1 og 2 (IGFBP1-2), kan insulin også påvirke biotilgjengeligheten til IGF-I (12-13).

Ved akromegali er IGF-I en viktig markør for diagnose og overvåking av sykdomsaktivitet. Hvis pasienter behandles med en GH-reseptorantagonist, blir IGF-I den eneste nyttige biokjemiske markøren for å overvåke sykdomsaktivitet.

GH-mangel hos voksne er assosiert med økt sykelighet (14-16). Hos pasienter med hypofysesykdom har det vært stor fremgang i gjenkjennelse og behandling av denne lidelsen. Det er økende bevissthet om GH-mangel, ikke bare som en komplikasjon til de lenge anerkjente årsakene til hypopituitarisme, men også i omgivelser med traumatisk hjerneskade og subaraknoidal blødning (17). Fenotypen av alvorlig voksen GHD er beskrevet, men mange av funksjonene mangler spesifisitet og biokjemisk bekreftelse av diagnosen er nødvendig. Port Stevens-konsensus om alvorlig voksen GHD er avhengig av måling av stimulert GH-sekresjon for bekreftelse av diagnosen med en topp GH på <3 µg/L, i en eller to stimuleringstester, avhengig av antall andre hypofysehormonmangler (18) ) GH-erstatningsterapi er avhengig av måling av serum IGF-I for dosetitrering, med det biokjemiske målet å plassere sirkulerende IGF-I innenfor alders- og kjønnsrelatert referanseområde, fortrinnsvis mellom 0 og +1 SDS (19). Port Stephens-konsensus anerkjenner det tilsynelatende paradokset at omtrent 50 % av middelaldrende pasienter diagnostisert med alvorlig GHD med et toppstimulert GH-nivå på <3 µg/L har en IGF-I før behandling innenfor referanseområdet. Ved ubehandlet alvorlig GHD med voksendebut og hovedsakelig hos menn, kan serum-IGF-I til og med være i øvre halvdel av referanseområdet. Med andre ord, før behandling har disse pasientene allerede en IGF-I som vil bli sett på som tilfredsstillende respons på GH-erstatningsterapi. Prima facia er det vanskelig å forene en serum IGF-I innenfor referanseområdet og en diagnose GHD. Uunngåelig stiller det spørsmålet om andre faktorer enn GH regulerer sirkulerende IGF-I-nivåer hos slike pasienter.

Pegvisomant er en GH-analog som binder seg til, men ikke aktiverer GH-reseptoren og har vist seg å normalisere IGF-I hos opptil 97 % av pasientene med akromegali (20). Vi brukte pegvisomant for å studere forholdet mellom GH og IGF-I hos pasienter med alvorlig voksen GHD og undersøke om IGF-I hos slike pasienter er spesielt GH-avhengig.