Efeito do pegvisomanto na relação GH/IGF-I no GHD

Há uma dependência crescente do fator I semelhante à insulina (IGF-I) sérico no tratamento dos distúrbios do eixo do hormônio do crescimento (GH). O IGF-I é predominantemente, mas não exclusivamente, regulado pelo GH secretado pela hipófise, sendo a maior parte do IGF-I circulante de origem hepática.

Paralelamente ao declínio relacionado à idade na secreção de GH, os níveis circulantes de IGF-I caem com a idade (1). Para um determinado nível de GH, as mulheres têm níveis séricos de IGF-I mais baixos do que os homens, indicando uma resistência relativa ao GH (1,2). Fatores relacionados à nutrição são conhecidos por afetar GH, IGF-I e sua relação. A obesidade está associada à baixa produção de GH, mas aumento da sensibilidade ao GH, resultando em IGF-I relativamente alto para determinado GH (3-6). Sabe-se que a privação de nutrientes importantes durante o jejum estimula o GH, enquanto reduz o IGF-I (7-9). Estudos in vitro demonstraram o papel complexo da insulina na geração de IGF-I. A insulina estimula a produção hepática de IGF-I diretamente pelo aumento da síntese de mRNA do IGF-I e indiretamente pelo aumento do efeito do GH (10,11). Ao diminuir o fator de crescimento semelhante à insulina 1 e 2 (IGFBP1-2), a insulina também pode afetar a biodisponibilidade do IGF-I (12-13).

Na acromegalia, o IGF-I é um importante marcador para diagnóstico e monitoramento da atividade da doença. Se os pacientes forem tratados com um antagonista do receptor de GH, o IGF-I torna-se o único marcador bioquímico útil para monitorar a atividade da doença.

A deficiência de GH em adultos está associada ao aumento da morbidade (14-16). Em pacientes com doença hipofisária, houve grande progresso no reconhecimento e tratamento desse distúrbio. Há uma consciência cada vez maior da deficiência de GH, não apenas como uma complicação das causas há muito reconhecidas de hipopituitarismo, mas também no cenário de traumatismo cranioencefálico e hemorragia subaracnóidea (17). O fenótipo de GHD adulto grave foi descrito, mas muitas das características carecem de especificidade e a confirmação bioquímica do diagnóstico é necessária. O consenso de Port Stevens sobre GH adulto grave baseia-se na medição da secreção estimulada de GH para confirmação do diagnóstico com um pico de GH <3 µg/L, em um ou dois testes de estimulação, dependendo do número de outras deficiências hormonais hipofisárias (18 ) A terapia de reposição de GH depende da medição do IGF-I sérico para titulação da dose, com o objetivo bioquímico de colocar o IGF-I circulante dentro da faixa de referência relacionada à idade e ao sexo, preferencialmente entre 0 e +1 SDS (19). O consenso de Port Stephens reconhece o aparente paradoxo de que aproximadamente 50% dos pacientes de meia-idade diagnosticados com GHD grave por um pico de níveis de GH estimulados de <3 µg/L têm um IGF-I pré-tratamento dentro da faixa de referência. No GHD grave não tratado de início na idade adulta e predominantemente em homens, o IGF-I sérico pode até estar na metade superior do intervalo de referência. Em outras palavras, antes do tratamento, esses pacientes já apresentavam um IGF-I que seria considerado uma resposta satisfatória à terapia de reposição de GH. Prima facia, é difícil conciliar um IGF-I sérico dentro do intervalo de referência e um diagnóstico de DGH. Inevitavelmente, isso levanta a questão de saber se outros fatores além do GH estão regulando os níveis circulantes de IGF-I nesses pacientes.

Pegvisomant é um análogo de GH que se liga, mas não ativa o receptor de GH e demonstrou normalizar o IGF-I em até 97% dos pacientes com acromegalia (20). Usamos pegvisomant para estudar a relação entre GH e IGF-I em pacientes com GHD adulto grave e investigar se o IGF-I em tais pacientes é particularmente dependente de GH.