Vliv Pegvisomantu na vztah GH/IGF-I u GHD

Při léčbě poruch osy růstového hormonu (GH) se stále více spoléhá na sérový inzulinu podobný faktor-I (IGF-I). IGF-I je převážně, ale ne výlučně, regulován GH vylučovaným z hypofýzy, přičemž většina cirkulujícího IGF-I je jaterního původu.

Paralelně s věkem souvisejícím poklesem sekrece GH klesají cirkulující hladiny IGF-I s věkem (1). Pro danou hladinu GH mají ženy nižší hladiny IGF-I v séru než muži, což svědčí o relativní rezistenci vůči GH (1,2). Je známo, že faktory související s výživou ovlivňují GH, IGF-I a jejich vztah. Obezita je spojena s nízkou produkcí GH, ale zvýšená citlivost GH vede k relativně vysokému IGF-I pro daný GH (3-6). Je známo, že nedostatek důležitých živin během půstu stimuluje GH a zároveň snižuje IGF-I (7-9). Studie in vitro prokázaly komplexní roli inzulínu při tvorbě IGF-I. Inzulin stimuluje produkci IGF-I v játrech přímo zvýšením syntézy IGF-I mRNA a nepřímo zvýšením účinku GH (10,11). Snížením inzulínu podobného růstového faktoru 1 a 2 (IGFBP1-2) může inzulín také ovlivnit biologickou dostupnost IGF-I (12-13).

U akromegalie je IGF-I důležitým markerem pro diagnostiku a monitorování aktivity onemocnění. Pokud jsou pacienti léčeni antagonistou receptoru GH, stává se IGF-I jediným užitečným biochemickým markerem pro monitorování aktivity onemocnění.

Nedostatek GH u dospělých je spojen se zvýšenou morbiditou (14-16). U pacientů s onemocněním hypofýzy došlo k velkému pokroku v rozpoznání a léčbě této poruchy. Zvyšuje se povědomí o deficitu růstového hormonu nejen jako o komplikaci dlouho uznávaných příčin hypopituitarismu, ale také při traumatickém poranění mozku a subarachnoidálním krvácení (17). Byl popsán fenotyp těžkého GHD u dospělých, ale mnoho znaků postrádá specifitu a je nezbytné biochemické potvrzení diagnózy. Port Stevensův konsensus o těžkém GHD u dospělých se opírá o měření stimulované sekrece GH pro potvrzení diagnózy s vrcholem GH <3 µg/l, v jednom nebo dvou stimulačních testech, v závislosti na počtu dalších nedostatků hypofyzárních hormonů (18 ) Substituční terapie růstovým hormonem spočívá v měření sérového IGF-I pro titraci dávky, přičemž biochemickým cílem je umístit cirkulující IGF-I do referenčního rozmezí souvisejícího s věkem a pohlavím, nejlépe mezi 0 a +1 SDS (19). Konsenzus Port Stephens uznává zdánlivý paradox, že přibližně 50 % pacientů středního věku s diagnózou těžkého GHD maximálními stimulovanými hladinami GH <3 µg/l má před léčbou IGF-I v referenčním rozmezí. U neléčeného těžkého GHD s nástupem v dospělosti a převážně u mužů může být sérový IGF-I dokonce v horní polovině referenčního rozmezí. Jinými slovy, před léčbou tito pacienti již mají IGF-I, který by byl považován za uspokojivou odpověď na substituční terapii růstovým hormonem. Prima facia je obtížné sladit sérový IGF-I v referenčním rozmezí a diagnózu GHD. Nevyhnutelně vyvstává otázka, zda jiné faktory než GH regulují hladiny cirkulujícího IGF-I u takových pacientů.

Pegvisomant je analog GH, který se váže na receptor GH, ale neaktivuje ho, a bylo prokázáno, že normalizuje IGF-I až u 97 % pacientů s akromegalií (20). Použili jsme pegvisomant ke studiu vztahu mezi GH a IGF-I u pacientů s těžkou GHD u dospělých a zkoumali, zda je IGF-I u těchto pacientů zvláště závislý na GH.