Влияние пегвисоманта на соотношение GH/IGF-I при GHD

При лечении нарушений оси гормона роста (GH) все чаще полагаются на сывороточный инсулиноподобный фактор-I (IGF-I). IGF-I преимущественно, но не исключительно, регулируется GH, секретируемым из гипофиза, при этом большая часть циркулирующего IGF-I имеет печеночное происхождение.

Параллельно с возрастным снижением секреции ГР уровни циркулирующего ИФР-1 снижаются с возрастом (1). Для данного уровня GH женщины имеют более низкие уровни IGF-I в сыворотке, чем мужчины, что свидетельствует об относительной резистентности к GH (1,2). Известно, что факторы, связанные с питанием, влияют на GH, IGF-I и их взаимосвязь. Ожирение связано с низкой выработкой ГР, но повышенной чувствительностью к ГР, что приводит к относительно высокому уровню ИФР-1 для данного ГР (3-6). Лишение важных питательных веществ во время голодания, как известно, стимулирует GH, снижая IGF-I (7-9). Исследования in vitro продемонстрировали сложную роль инсулина в генерации IGF-I. Инсулин стимулирует выработку IGF-I в печени непосредственно за счет увеличения синтеза мРНК IGF-I и косвенно за счет усиления действия GH (10,11). Снижая уровень инсулиноподобного фактора роста 1 и 2 (IGFBP1-2), инсулин может также влиять на биодоступность IGF-I (12-13).

При акромегалии IGF-I является важным маркером для диагностики и мониторинга активности заболевания. Если пациентов лечат антагонистами рецепторов ГР, IGF-I становится единственным полезным биохимическим маркером для мониторинга активности заболевания.

Дефицит ГР у взрослых связан с повышенной заболеваемостью (14-16). У пациентов с заболеванием гипофиза достигнут большой прогресс в распознавании и лечении этого расстройства. Растет осведомленность о дефиците ГР не только как осложнении давно известных причин гипопитуитаризма, но и в условиях черепно-мозговой травмы и субарахноидального кровоизлияния (17). Описан фенотип тяжелого ДГР у взрослых, но многим признакам не хватает специфичности, и необходимо биохимическое подтверждение диагноза. Консенсус Порт-Стивенса в отношении тяжелого ДГР у взрослых основывается на измерении стимулированной секреции ГР для подтверждения диагноза при пиковом уровне ГР <3 мкг/л в одном или двух стимуляционных тестах, в зависимости от количества других дефицитов гипофизарных гормонов (18). ) Заместительная терапия ГР основана на измерении сывороточного IGF-I для титрования дозы, при этом биохимическая цель состоит в том, чтобы поместить циркулирующий IGF-I в референтный диапазон, связанный с возрастом и полом, предпочтительно между 0 и +1 SDS (19). Консенсус Порт-Стивенса признает очевидный парадокс, заключающийся в том, что примерно у 50% пациентов среднего возраста, у которых диагностирована тяжелая форма ДГР по пиковым уровням стимулированного гормона роста <3 мкг/л, уровень IGF-I до лечения находится в пределах референтного диапазона. При нелеченном тяжелом ДГР с началом во взрослом возрасте и преимущественно у мужчин сывороточный IGF-I может даже находиться в верхней половине референтного диапазона. Другими словами, до начала лечения у этих пациентов уже имеется ИФР-I, что можно расценивать как удовлетворительный ответ на заместительную терапию гормоном роста. На первый взгляд трудно сопоставить сывороточный IGF-I в пределах референтного диапазона и диагноз ДГР. Неизбежно возникает вопрос, регулируют ли у таких пациентов другие факторы, кроме GH, уровни циркулирующего IGF-I.

Пегвисомант является аналогом ГР, который связывается с рецептором ГР, но не активирует его, и было показано, что он нормализует ИФР-1 у 97% пациентов с акромегалией (20). Мы использовали пегвисомант для изучения взаимосвязи между GH и IGF-I у пациентов с тяжелой формой GHD у взрослых и для выяснения того, является ли IGF-I у таких пациентов особенно зависимым от GH.