Efecto de pegvisomant sobre la relación GH/IGF-I en GHD

Existe una dependencia cada vez mayor del factor sérico similar a la insulina I (IGF-I) en el tratamiento de las alteraciones del eje de la hormona del crecimiento (GH). El IGF-I está predominantemente, pero no exclusivamente, regulado por la GH secretada por la hipófisis, siendo la mayoría del IGF-I circulante de origen hepático.

En paralelo con la disminución relacionada con la edad en la secreción de GH, los niveles circulantes de IGF-I caen con la edad (1). Para un nivel de GH dado, las mujeres tienen niveles séricos de IGF-I más bajos que los hombres, lo que indica una resistencia relativa a la GH (1,2). Se sabe que los factores relacionados con la nutrición afectan la GH, el IGF-I y su relación. La obesidad está asociada con una baja producción de GH, pero una mayor sensibilidad a la GH da como resultado un IGF-I relativamente alto para una GH determinada (3-6). Se sabe que la privación de nutrientes importantes durante el ayuno estimula la GH y reduce el IGF-I (7-9). Los estudios in vitro demostraron el papel complejo de la insulina en la generación de IGF-I. La insulina estimula la producción hepática de IGF-I directamente al aumentar la síntesis de ARNm de IGF-I e indirectamente al potenciar el efecto de la GH (10,11). Al disminuir el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y 2 (IGFBP1-2), la insulina también puede afectar la biodisponibilidad de IGF-I (12-13).

En la acromegalia, el IGF-I es un marcador importante para el diagnóstico y seguimiento de la actividad de la enfermedad. Si los pacientes son tratados con un antagonista del receptor de GH, el IGF-I se convierte en el único marcador bioquímico útil para controlar la actividad de la enfermedad.

La deficiencia de GH en adultos se asocia con una mayor morbilidad (14-16). En pacientes con enfermedad hipofisaria ha habido un gran progreso en el reconocimiento y tratamiento de este trastorno. Cada vez hay más conciencia de la deficiencia de GH, no solo como una complicación de las causas reconocidas desde hace mucho tiempo de hipopituitarismo, sino también en el contexto de una lesión cerebral traumática y hemorragia subaracnoidea (17). Se ha descrito el fenotipo de GHD grave en adultos, pero muchas de las características carecen de especificidad y es necesaria la confirmación bioquímica del diagnóstico. El consenso de Port Stevens sobre la GHD grave en adultos se basa en la medición de la secreción estimulada de GH para confirmar el diagnóstico con un pico de GH <3 µg/l, en una o dos pruebas de estimulación, dependiendo del número de otras deficiencias de hormonas hipofisarias (18). ) La terapia de reemplazo de GH se basa en la medición del IGF-I sérico para la titulación de la dosis, con el objetivo bioquímico de colocar el IGF-I circulante dentro del rango de referencia relacionado con la edad y el sexo, preferiblemente entre 0 y +1 SDS (19). El consenso de Port Stephens reconoce la aparente paradoja de que aproximadamente el 50 % de los pacientes de mediana edad diagnosticados con GHD grave por niveles máximos de GH estimulados de <3 µg/L tienen un IGF-I previo al tratamiento dentro del rango de referencia. En GHD grave no tratada de aparición en adultos y predominantemente en hombres, el IGF-I sérico puede incluso estar en la mitad superior del rango de referencia. Es decir, antes del tratamiento estos pacientes ya tienen un IGF-I que se consideraría una respuesta satisfactoria a la terapia de reemplazo de GH. Prima facia, es difícil reconciliar un IGF-I sérico dentro del rango de referencia y un diagnóstico de GHD. Inevitablemente, plantea la cuestión de si otros factores además de la GH están regulando los niveles circulantes de IGF-I en tales pacientes.

Pegvisomant es un análogo de GH que se une al receptor de GH, pero no lo activa, y se ha demostrado que normaliza el IGF-I en hasta el 97 % de los pacientes con acromegalia (20). Usamos pegvisomant para estudiar la relación entre GH e IGF-I en pacientes con GHD grave en adultos e investigar si el IGF-I en dichos pacientes es particularmente dependiente de GH.