Effect van Pegvisomant op de GH/IGF-I-relatie bij GHD

Er wordt steeds meer vertrouwd op serum insuline-achtige factor-I (IGF-I) bij de behandeling van verstoringen van de groeihormoon (GH)-as. IGF-I wordt voornamelijk, maar niet uitsluitend, gereguleerd door GH dat wordt afgescheiden door de hypofyse, waarbij het grootste deel van het circulerende IGF-I van hepatische oorsprong is.

Parallel aan de leeftijdsgerelateerde afname van de GH-secretie, dalen de circulerende niveaus van IGF-I met de leeftijd (1). Bij een gegeven GH-spiegel hebben vrouwen lagere serum IGF-I-spiegels dan mannen, wat wijst op een relatieve GH-resistentie (1,2). Van voedingsgerelateerde factoren is bekend dat ze GH, IGF-I en hun relatie beïnvloeden. Obesitas wordt geassocieerd met lage GH-productie, maar verhoogde GH-gevoeligheid resulterend in relatief hoge IGF-I voor gegeven GH (3-6). Het is bekend dat het onthouden van belangrijke voedingsstoffen tijdens het vasten GH stimuleert, terwijl het IGF-I vermindert (7-9). In vitro-onderzoeken toonden de complexe rol aan van insuline bij het genereren van IGF-I. Insuline stimuleert de productie van IGF-I in de lever direct door de synthese van IGF-I-mRNA te verhogen en indirect door het effect van GH te versterken (10,11). Door insuline-achtige groeifactor 1 en 2 (IGFBP1-2) te verlagen, kan insuline ook de biologische beschikbaarheid van IGF-I beïnvloeden (12-13).

Bij acromegalie is IGF-I een belangrijke marker voor diagnose en monitoring van ziekteactiviteit. Als patiënten worden behandeld met een GH-receptorantagonist, wordt IGF-I de enige bruikbare biochemische marker voor het monitoren van ziekteactiviteit.

GH-deficiëntie bij volwassenen wordt in verband gebracht met verhoogde morbiditeit (14-16). Bij patiënten met hypofyse is er grote vooruitgang geboekt in de herkenning en behandeling van deze aandoening. Er is een toenemend bewustzijn van GH-deficiëntie, niet alleen als een complicatie van de lang erkende oorzaken van hypopituïtarisme, maar ook in de setting van traumatisch hersenletsel en subarachnoïdale bloeding (17). Het fenotype van ernstige GHD bij volwassenen is beschreven, maar veel van de kenmerken missen specificiteit en biochemische bevestiging van de diagnose is noodzakelijk. De Port Stevens-consensus over ernstige GHD bij volwassenen berust op de meting van gestimuleerde GH-secretie voor bevestiging van de diagnose met een piek-GH van <3 µg/L, in één of twee stimulatietesten, afhankelijk van het aantal andere hypofysehormoondeficiënties (18 ) GH-substitutietherapie berust op meting van serum-IGF-I voor dosistitratie, met als biochemisch doel het circulerend IGF-I binnen leeftijds- en geslachtsgerelateerde referentiewaarden te plaatsen, bij voorkeur tussen 0 en +1 SDS (19). De Port Stephens-consensus erkent de ogenschijnlijke paradox dat ongeveer 50% van de patiënten van middelbare leeftijd bij wie ernstige GHD is gediagnosticeerd door piekgestimuleerde GH-waarden van <3 µg/L, een IGF-I vóór de behandeling binnen het referentiebereik hebben. Bij onbehandelde ernstige GHD die op volwassen leeftijd begint en voornamelijk bij mannen, kan serum IGF-I zelfs in de bovenste helft van het referentiebereik liggen. Met andere woorden, vóór de behandeling hebben deze patiënten al een IGF-I die zou worden beschouwd als een bevredigende respons op GH-substitutietherapie. Op het eerste gezicht is het moeilijk om een ​​serum IGF-I binnen het referentiebereik en een diagnose van GHD met elkaar te verzoenen. Het roept onvermijdelijk de vraag op of andere factoren dan GH de circulerende IGF-I-spiegels bij dergelijke patiënten reguleren.

Pegvisomant is een GH-analoog die zich bindt aan de GH-receptor, maar deze niet activeert en waarvan is aangetoond dat het IGF-I normaliseert bij tot wel 97% van de patiënten met acromegalie (20). We gebruikten pegvisomant om de relatie tussen GH en IGF-I te bestuderen bij patiënten met ernstige volwassen GHD en om te onderzoeken of IGF-I bij dergelijke patiënten in het bijzonder GH-afhankelijk is.