Effetto di Pegvisomant sulla relazione GH/IGF-I nella GHD

Vi è una crescente dipendenza dal fattore sierico insulino-simile-I (IGF-I) nella gestione dei disturbi dell'asse dell'ormone della crescita (GH). L'IGF-I è prevalentemente, ma non esclusivamente, regolato dal GH secreto dall'ipofisi, con la maggior parte dell'IGF-I circolante di origine epatica.

Parallelamente al declino correlato all'età della secrezione di GH, i livelli circolanti di IGF-I diminuiscono con l'età (1). Per un dato livello di GH le donne hanno livelli sierici di IGF-I inferiori rispetto agli uomini, indicativi di una relativa resistenza al GH (1,2). È noto che i fattori correlati alla nutrizione influenzano GH, IGF-I e la loro relazione. L'obesità è associata a una bassa produzione di GH, ma a un'aumentata sensibilità al GH che risulta in IGF-I relativamente alto per un dato GH (3-6). È noto che la privazione di nutrienti importanti durante il digiuno stimola il GH, mentre riduce l'IGF-I (7-9). Studi in vitro hanno dimostrato il ruolo complesso dell'insulina nella generazione di IGF-I. L'insulina stimola la produzione epatica di IGF-I direttamente aumentando la sintesi dell'mRNA di IGF-I e indirettamente potenziando l'effetto del GH (10,11). Diminuendo il fattore di crescita insulino-simile 1 e 2 (IGFBP1-2), l'insulina può anche influenzare la biodisponibilità dell'IGF-I (12-13).

Nell'acromegalia, l'IGF-I è un marcatore importante per la diagnosi e il monitoraggio dell'attività della malattia. Se i pazienti vengono trattati con un antagonista del recettore GH, l'IGF-I diventa l'unico marcatore biochimico utile per monitorare l'attività della malattia.

La carenza di GH negli adulti è associata ad un aumento della morbilità (14-16). Nei pazienti con malattia ipofisaria ci sono stati grandi progressi nel riconoscimento e nel trattamento di questo disturbo. Vi è una crescente consapevolezza della carenza di GH, non solo come complicazione delle cause a lungo riconosciute dell'ipopituitarismo, ma anche nel contesto di lesioni cerebrali traumatiche ed emorragia subaracnoidea (17). Il fenotipo della GHD grave dell'adulto è stato descritto, ma molte delle caratteristiche mancano di specificità ed è necessaria una conferma biochimica della diagnosi. Il consenso di Port Stevens sul GHD grave negli adulti si basa sulla misurazione della secrezione stimolata di GH per la conferma della diagnosi con un picco di GH <3 µg/L, in uno o due test di stimolazione, a seconda del numero di altri deficit di ormoni ipofisari (18 ) La terapia sostitutiva con GH si basa sulla misurazione dell'IGF-I sierico per la titolazione della dose, con l'obiettivo biochimico di collocare l'IGF-I circolante all'interno dell'intervallo di riferimento correlato all'età e al sesso, preferibilmente tra 0 e +1 SDS (19). Il consenso di Port Stephens riconosce l'apparente paradosso che circa il 50% dei pazienti di mezza età con diagnosi di GHD grave da un picco di livelli di GH stimolati di <3 µg/L hanno un IGF-I pre-trattamento all'interno del range di riferimento. Nella GHD grave non trattata ad esordio in età adulta e prevalentemente negli uomini, l'IGF-I sierico può anche trovarsi nella metà superiore del range di riferimento. In altre parole, prima del trattamento questi pazienti hanno già un IGF-I che sarebbe considerato una risposta soddisfacente alla terapia sostitutiva con GH. Prima facia, è difficile riconciliare un siero IGF-I all'interno del range di riferimento e una diagnosi di GHD. Inevitabilmente, si pone la questione se fattori diversi dal GH stiano regolando i livelli circolanti di IGF-I in tali pazienti.

Pegvisomant è un analogo del GH che si lega, ma non attiva il recettore del GH e ha dimostrato di normalizzare l'IGF-I fino al 97% dei pazienti con acromegalia (20). Abbiamo utilizzato pegvisomant per studiare la relazione tra GH e IGF-I in pazienti con GHD adulto grave e verificare se l'IGF-I in tali pazienti sia particolarmente dipendente dal GH.