GHD에서 Pegvisomant가 GH/IGF-I 관계에 미치는 영향
중증 성인 성장 호르몬 결핍증(AGHD) 환자에서 혈청 성장 호르몬(GH)과 IGF-I(Insulin-like Growth Factor One)의 관계에 관한 연구
연구 개요
상태
상세 설명
성장 호르몬(GH) 축 장애 관리에서 혈청 인슐린 유사 인자-I(IGF-I)에 대한 의존도가 증가하고 있습니다. IGF-I은 주로 뇌하수체에서 분비되는 GH에 의해 조절되지만 대부분의 순환 IGF-I는 간에서 기원합니다.
나이와 관련된 GH 분비 감소와 병행하여 IGF-I의 순환 수준은 나이가 들면서 떨어집니다(1). 주어진 GH 수준에서 여성은 남성보다 낮은 혈청 IGF-I 수준을 가지며, 이는 상대적 GH 저항성을 나타냅니다(1,2). 영양 관련 요인은 GH, IGF-I 및 이들의 관계에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 비만은 낮은 GH 생산과 관련이 있지만 GH 민감도가 증가하여 주어진 GH에 대해 상대적으로 높은 IGF-I가 생성됩니다(3-6). 단식 중 중요한 영양소의 결핍은 GH를 자극하는 반면 IGF-I를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다(7-9). 체외 연구는 IGF-I 생성에서 인슐린의 복잡한 역할을 입증했습니다. 인슐린은 IGF-I mRNA 합성을 증가시켜 직접적으로 간장 IGF-I 생성을 자극하고 간접적으로는 GH의 효과를 강화하여 자극합니다(10,11). 인슐린 유사 성장 인자 1 및 2(IGFBP1-2)를 감소시킴으로써 인슐린은 또한 IGF-I의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있습니다(12-13).
말단 비대증에서 IGF-I는 질병 활동의 진단 및 모니터링을 위한 중요한 마커입니다. 환자가 GH 수용체 길항제로 치료받는 경우 IGF-I는 질병 활동을 모니터링하는 데 유용한 유일한 생화학적 표지자가 됩니다.
성인의 GH 결핍증은 이환율 증가와 관련이 있습니다(14-16). 뇌하수체 질환 환자의 경우 이 장애를 인식하고 치료하는 데 큰 진전이 있었습니다. 오랫동안 인지된 뇌하수체 기능 저하증의 합병증뿐만 아니라 외상성 뇌 손상 및 지주막하 출혈의 설정에서 GH 결핍에 대한 인식이 증가하고 있습니다(17). 중증 성인 GHD의 표현형이 설명되었지만 많은 기능이 특이성이 부족하고 진단의 생화학적 확인이 필요합니다. 중증 성인 GHD에 대한 Port Stevens 합의는 다른 뇌하수체 호르몬 결핍의 수에 따라 하나 또는 두 개의 자극 테스트에서 최대 GH가 <3 μg/L인 진단을 확인하기 위해 자극된 GH 분비의 측정에 의존합니다(18 ) GH 대체 요법은 용량 적정을 위한 혈청 IGF-I의 측정에 의존하며, 생화학적 목표는 연령 및 성별 관련 참조 범위, 바람직하게는 0과 +1 SDS 사이에 순환 IGF-I를 배치하는 것입니다(19). Port Stephens 컨센서스는 <3 μg/L의 피크 자극 GH 수준에 의해 중증 GHD로 진단된 중년 환자의 약 50%가 참조 범위 내에서 전처리 IGF-I를 갖는다는 명백한 역설을 인식합니다. 성인 발병의 치료되지 않은 중증 GHD에서 그리고 주로 남성에서, 혈청 IGF-I은 심지어 참조 범위의 상반부에 있을 수 있습니다. 즉, 치료 전에 이러한 환자는 이미 GH 대체 요법에 대한 만족스러운 반응으로 간주되는 IGF-I를 가지고 있습니다. 기본적으로 기준 범위 내에서 혈청 IGF-I와 GHD 진단을 조화시키는 것은 어렵습니다. 필연적으로, GH 이외의 요인이 그러한 환자에서 순환하는 IGF-I 수준을 조절하고 있는지 의문을 제기합니다.
Pegvisomant는 GH 수용체에 결합하지만 활성화하지는 않는 GH 유사체이며 말단 비대증 환자의 최대 97%에서 IGF-I를 정상화하는 것으로 나타났습니다(20). 우리는 pegvisomant를 사용하여 중증 성인 GHD 환자에서 GH와 IGF-I 사이의 관계를 연구하고 그러한 환자에서 IGF-I가 특히 GH 의존성인지 여부를 조사했습니다.
연구 유형
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Manchester, 영국, M20 4BX
- Christie Hospital Nhs Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상
- 심각한 AGHD 확인
- 인슐린 유발 저혈당증 또는 글루카곤 자극 검사 플러스에 대한 GH 반응 <9 mU/l(가급적 <4)(이러한 검사는 일상적인 관리의 일부로 수행됨).
- 완전하고 안정적인 뇌하수체 대체 요법
- 정보에 입각한 동의를 제공할 의향이 있음
제외 기준:
- 서면 동의를 제공하지 않으려는 경우
- 현재 GH 요법
- 글루코코르티코이드의 약리학적 용량
- 모든 급성 질환
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 더블
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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IGF-I의 변화
기간: 사지당 2주
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사지당 2주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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기초 및 자극된 GH의 변화 IGFBP-3의 변화 GHBP의 변화
기간: 사지당 2주
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사지당 2주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Peter J Trainer, MD FRCP, Christie Hospital NHS
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- 1. Svensson J, Johannsson G, Bengtsson BA 1997 Insulin-like growth factor-I in growth hormone-deficient adults: relationship to population-based normal values, body composition and insulin tolerance test. Clin Endocrinol (Oxf) 46:579-586 2. Veldhuis JD 1996 Gender differences in secretory activity of the human somatotropic (growth hormone) axis. Eur J Endocrinol 134:287-295 3. Caufriez A, Golstein J, Lebrun P, Herchuelz A, Furlanetto R, Copinschi G 1984 Relations between immunoreactive somatomedin C, insulin and T3 patterns during fasting in obese subjects. Clin Endocrinol (Oxf) 20:65-70 4. Copeland KC, Colletti RB, Devlin JT, McAuliffe TL 1990 The relationship between insulin-like growth factor-I, adiposity, and aging. Metabolism 39: 584-587 5. Yamamoto H, Kato Y 1993 Relationship between plasma insulin-like growth factor I (IGF-I) levels and body mass index (BMI) in adults. Endocr J 40:41-45 6. Rasmussen MH, Ho KK, Kjems L, Hilsted J 1996 Serum growth hormone-binding protein in obesity: effect of a short-term, very low calorie diet and diet-induced weight loss. J Clin Endocrinol Metab 81:1519-1524 7. Ho KY, Veldhuis JD, Johnson ML, Furlanetto R, Evans WS, Alberti KG, Thorner MO 1988 Fasting enhances growth hormone secretion and amplifies the complex rhythms of growth hormone secretion in man. J Clin Invest 81:968-975 8. Maccario M, Aimaretti G, Grottoli S, Gauna C, Tassone F, Corneli G, Rossetto R, Wu Z, Strasburger CJ, Ghigo E 2001 Effects of 36 hour fasting on GH/IGF-I axis and metabolic parameters in patients with simple obesity. Comparison with normal subjects and hypopituitary patients with severe GH deficiency. Int J Obes Relat Metab Disord 25:1233-1239 9. Darzy KH, Murray RD, Gleeson HK, Pezzoli SS, Thorner MO, Shalet SM 2006: The impact of short-term fasting on the dynamics of 24-hour growth hormone (GH) secretion in patients with severe radiation-induced GH deficiency.J Clin Endocrinol Metab. 91(3):987-94. 10. Boni Schnetzler M, Schmid C, Meier PJ, Froesch ER 1991 Insulin regulates insulin-like growth factor I mRNA in rat hepatocytes, Am J Physiol 260: 846-51. 11. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. 2000 Insulin regulation of human hepatic growth hormone receptors: divergent effects on biosynthesis and surface translocation, J Clin Endocrinol Metab 85:4712-20. 12. Cox GN, McDermott MJ, Merkel E, Stroh CA, Ko SC, Squires CH, Gleason TM, Russell D. 1994 Recombinant human insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-1 inhibits somatic growth stimulated by IGF-I and growth hormone in hypophysectomized rats, Endocrinology 135: 1913-20. 13. Wolf E, Lahm H, Wu M, Wanke R,. Hoeflich A, 2000 Effects of IGFBP-2 overexpression in vitro and in vivo, Pediatr Nephrol 14: 572-8. 14. Bates JA, Van't Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. 1996 The effect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab 81:1169-72 15. Rosen T, Bengtsson B-A. 1990 Premaature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 336: 285-8 16. Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS, Sheppard MC, Stewart PM. Association between premature mortality and hypopituitarism. West midlands prospective hypopituitary study group. 2001 Lancet 357:425-31. 17. Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, Fusco A, Cannavo S, Gasperi M, Scaroni C, De Marinis L, Benvanga S, degli Uberti EC, Lombardi G, Mantero F, Martino E, Giordano G, Ghigo E. Traumatic brain injury and subarachnoid haemorrhage are conditions at high risk for hypopituitarism: screening study at 3 months after the brain injury. 2004 Clin Endo (Oxf.) 61(3):320-6 18. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Adults with Growth Hormone Deficiency: Summary Statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency 1998 JCE&M; 83(2):379-81 19. Mukherjee A, Monson JP, Jonsson PJ, Trainer PJ, Shalet SM 2003 Seeking the optimal target range for insulin-like growth factor I during the treatment of adult growth hormone disorders. J Clin Endocrinol Metab 88:5865-5870 20. Van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser GM, Barkan AL, Katznelson L, Klibanski A, Herman-Bonert V, Melmed S, Vance ML, Freda PU, Stewart PM, Friend KE, Clemmons DR, Johannsson G, Stavrou S, Cook DM, Phillips LS, Strasburger CJ, Hackett S, Zib KA, Davis RJ, Scarlett JA, Thorner MO. 2001 Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 358: 1754-59
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