急性肝不全患者におけるL-オルニチンL-アスパラギン酸塩注入の治療効果

急性肝不全 (ALF) は死亡率が高いです。 しかし、生き残った者は後遺症なく全快する。 肝臓移植は、疾病負荷が最も高いほとんどの国で、ロジスティクスおよび財政的に困難です。 また、免疫抑制への生涯にわたる取り組みも伴います。 したがって、医学的に管理された ALF 患者の生存率を改善するための新しい治療オプションが必要です。

アンモニアは、ALF の主要な神経毒であると考えられています。 ALF における直接的および間接的なアンモニア神経毒性の実験的証拠があります。 脳には尿素サイクルがなく、過剰なアンモニアの除去は星状細胞でのグルタミン合成に依存しています。 星状細胞の細胞内グルタミンの増加は、細胞の膨張につながります。 脳のアンモニア濃度の増加は、グリア線維性酸性タンパク質、グルタミン酸およびグリシン輸送体、および「末梢型」（ミトコンドリア）BZD受容体を含む重要な星状細胞タンパク質の発現の変化ももたらします。 脳にアンモニアが蓄積すると、皮質から皮質下構造への脳血流の再分配が起こり、神経伝達にも直接的な影響があります。 アンモニア濃度の増加は、アストログリア ミトコンドリアの外膜にある末梢型ベンゾジアゼピン (PTBR) 受容体をアップレギュレートし、ニューロステロイドの合成と放出を促進します。

現在、ALF では血中アンモニア濃度が高く、血液から脳へのアンモニアの移動が多いという証拠があります。 人間の臨床試験では、アンモニア濃度が高いほど、死亡率や合併症が高くなることがわかっています。 Clemmesen らは、脳ヘルニアで死亡した ALF 患者は、生存者に比べてアンモニア濃度が高いことを発見しました。 また、入院時のアンモニアレベルが高いと生存率が低くなり、動脈アンモニアレベルがロジスティック回帰分析による死亡率の独立した予測因子であることも以前に示しました。 > 124 μmol/l の動脈アンモニア濃度は、78.6% の感度と 76.3% の特異度で死亡率を予測することがわかった. したがって、ALF でアンモニア低下療法を使用することには強力な理論的根拠がある.

LOLAはオルニチンとアスパラギン酸塩の複合塩です。 そのアンモニア低下作用のメカニズムが定義されています。 LOLA は、肝臓でのアンモニア解毒の重要な経路である尿素とグルタミンの両方の合成に重要な基質を提供します。 尿素合成は、主に門脈周囲の肝細胞に存在する低親和性で高容量のシステムで行われます。 これらの細胞では、オルニチンはオルニチン-カルバモイルトランスフェラーゼおよびカルバミルリン酸シンテターゼの活性化因子として機能します。 さらに、オルニチン自体が尿素生成の基質として機能します。 したがって、LOLA は、門脈周囲の尿素サイクルを活性化できます。 グルタミン合成は、静脈周囲の肝細胞に位置する高親和性で比較的能力の低いシステムです。 オルニチンはα-ケトグルタル酸に変換され、これらの静脈周囲の肝細胞に取り込まれ、グルタミン合成の炭素源として機能します。 LOLA はまた、グルタミン合成酵素 (GS) を介して骨格筋のグルタミン合成をアップレギュレートします。 最近、動物モデルでは、血液脳関門を通過するオルニチンの輸送が増加し、LOLA 治療後に脳のグルタミン合成が増加することが報告されており、LOLA が中枢性 (CNS) と末梢性を介した効果の両方を持っている可能性があることを示唆しています。 、LOLAは、高アンモニア血症の実験モデルおよびヒトの肝硬変患者において、上昇したアンモニアレベルを低下させることが示されています. 肝硬変の患者では、LOLA は心理測定のパフォーマンスを改善し、精神状態を改善します。

したがって、LOLA は ALF 患者に使用する有望な薬剤です。 科学的根拠があり、肝硬変に効果があることがわかっています。 しかし、急性肝障害のラットモデルにおけるLOLAの実験的研究は1つしかありません。 LOLAの注入は、血漿アンモニアを正常化し、脳水分量の大幅な減少につながる可能性があります. ALF患者へのLOLA注入がアンモニアレベルを低下させ、生存率を改善できるかどうかを研究したいと思います.