Eficácia Terapêutica da Infusão de L-Ornitina L-Aspartato em Pacientes com Insuficiência Hepática Aguda

A insuficiência hepática aguda (ALF) tem uma alta mortalidade. No entanto, aqueles que sobrevivem se recuperam completamente sem nenhuma sequela. O transplante de fígado é logisticamente e financeiramente difícil na maioria dos países com a maior carga de doenças. Também implica um compromisso vitalício com a imunossupressão. Portanto, precisamos de novas opções de tratamento para melhorar a sobrevida de pacientes com ALF tratados clinicamente.

Acredita-se que a amônia seja a principal neurotoxina na ALF. Há evidências experimentais de neurotoxicidade direta e indireta da amônia na ALF. O cérebro não possui um ciclo de ureia e depende da síntese de glutamina nos astrócitos para a remoção do excesso de amônia. O aumento da glutamina intracelular nos astrócitos leva ao inchaço celular. Concentrações aumentadas de amônia cerebral também resultam em expressão alterada de proteínas-chave de astrócitos, incluindo proteína glial fibrilar ácida, transportadores de glutamato e glicina e receptores BZD de "tipo periférico" (mitocondriais). O acúmulo de amônia no cérebro resulta em uma redistribuição do fluxo sanguíneo cerebral das estruturas corticais para as subcorticais e também tem efeitos diretos na neurotransmissão. O aumento da concentração de amônia regula positivamente os receptores de benzodiazepínicos de tipo periférico (PTBR) na membrana externa das mitocôndrias astrogliais e aumenta a síntese e liberação de neuroesteróides, alguns dos quais são conhecidos agonistas do receptor GABA (A).

Há agora evidências de níveis elevados de amônia no sangue na ALF, com uma transferência substancial de amônia do sangue para o cérebro. As proporções de concentração de amônia no sangue do cérebro (normalmente da ordem de 2) aumentam até 4 vezes na insuficiência hepática. Níveis mais altos de amônia foram correlacionados com maior mortalidade e complicações em ensaios clínicos em humanos. Clemmesen et al descobriram que pacientes com ALF que morreram de hérnia cerebral tinham níveis de amônia mais altos em comparação com os sobreviventes. Também mostramos anteriormente que níveis mais altos de amônia na admissão predizem uma pior taxa de sobrevida, e os níveis de amônia arterial são um preditor independente de mortalidade por análise de regressão logística. Verificou-se que um nível de amônia arterial > 124 μmol/l prediz a mortalidade com 78,6% de sensibilidade e 76,3% de especificidade. Há, portanto, uma forte justificativa para o uso de terapias de redução de amônia na ALF.

LOLA é um sal composto de Ornitina e Aspartato. O mecanismo de sua ação redutora de amônia foi definido. LOLA fornece substratos críticos para a síntese de ureia e glutamina - as principais vias de desintoxicação de amônia no fígado. A síntese de ureia é realizada em um sistema de baixa afinidade e alta capacidade que existe principalmente nos hepatócitos periportais. Nessas células, a Ornitina atua como um ativador da ornitina-carbamoiltransferase e da carbamilfosfato-sintetase. Além disso, a própria Ornitina atua como substrato para a gênese da uréia. Portanto, LOLA pode ativar o ciclo da ureia periportal. A síntese de glutamina é um sistema de alta afinidade e capacidade relativamente baixa localizado nos hepatócitos perivenosos. A ornitina é convertida em α-cetoglutarato e captada por esses hepatócitos perivenosos e serve como fonte de carbono para a síntese de glutamina. LOLA também regula positivamente a síntese de glutamina no músculo esquelético via glutamina sintetase (GS). Recentemente, em modelos animais, foi descrito um transporte aumentado de ornitina através da barreira hematoencefálica e um aumento na síntese de glutamina cerebral após o tratamento com LOLA, e sugere que LOLA pode ter efeitos mediados centralmente (SNC) e perifericamente. , LOLA demonstrou reduzir os níveis elevados de amônia em modelos experimentais de hiperamonemia e em pacientes cirróticos humanos. Em pacientes com cirrose, LOLA melhora o desempenho psicométrico e melhora o estado mental.

LOLA é, portanto, um agente promissor para uso em pacientes com ALF. Tem fundamento científico e foi considerado eficaz na cirrose. No entanto, existe apenas um único estudo experimental de LOLA em um modelo de rato com lesão hepática aguda. A infusão de LOLA pode normalizar a amônia plasmática e levar a uma redução significativa no conteúdo de água no cérebro. Gostaríamos de estudar se a infusão de LOLA em pacientes com ALF pode reduzir os níveis de amônia e melhorar a sobrevida.