Terapeutisk effekt av L-Ornithine L-Aspartate infusjon hos pasienter med akutt leversvikt

Akutt leversvikt (ALF) har høy dødelighet. De som overlever blir imidlertid helt friske uten noen oppfølger. Levertransplantasjon er logistisk og økonomisk vanskelig i de fleste land med høyest sykdomsbyrde. Det innebærer også en livslang forpliktelse til immunsuppresjon. Vi trenger derfor nye behandlingstilbud for å bedre overlevelsen til medisinsk administrerte pasienter med ALF.

Ammoniakk antas å være det viktigste nevrotoksinet i ALF. Det er eksperimentelt bevis på direkte og indirekte ammoniakknevrotoksisitet i ALF. Hjernen har ikke en ureasyklus, og er avhengig av glutaminsyntese i astrocyttene for fjerning av overflødig ammoniakk. Økt intracellulær glutamin i astrocyttene fører til cellulær hevelse. Økte ammoniakkkonsentrasjoner i hjernen resulterer også i endret uttrykk for viktige astrocytproteiner, inkludert glialfibrillært surt protein, glutamat- og glycintransportører og "perifer type" (mitokondrielle) BZD-reseptorer. Akkumulering av ammoniakk i hjernen resulterer i en omfordeling av cerebral blodstrøm fra kortikale til subkortikale strukturer, og har også direkte effekter på nevrotransmisjon. Økt ammoniakkkonsentrasjon oppregulerer de perifere type benzodiazepin (PTBR) reseptorene i den ytre membranen av astrogliale mitokondrier, og øker syntesen og frigjøringen av nevrosteroider, hvorav noen er kjente GABA (A) reseptoragonister.

Det er nå bevis på høye ammoniakknivåer i blodet i ALF, med en betydelig blod-til-hjerne-ammoniakkoverføring. Hjerne-blod-ammoniakkkonsentrasjonsforhold (normalt i størrelsesorden 2) økes opptil 4 ganger ved leversvikt. Høyere ammoniakknivåer har vært relatert til høyere dødelighet og komplikasjoner i kliniske studier på mennesker. Clemmesen et al fant at ALF-pasienter som døde av cerebral herniering hadde høyere ammoniakknivå sammenlignet med de overlevende. Vi har også tidligere vist at høyere ammoniakknivåer ved innleggelse predikerer en dårligere overlevelsesrate, og arterielle ammoniakknivåer er en uavhengig prediktor for dødelighet ved logistisk regresjonsanalyse. Et arterielt ammoniakknivå på > 124 μmol/l ble funnet å forutsi dødelighet med 78,6 % sensitivitet og 76,3 % spesifisitet. Det er derfor en sterk begrunnelse for å bruke ammoniakksenkende terapier ved ALF.

LOLA er et sammensatt salt av ornitin og aspartat. Mekanismen for dens ammoniakksenkende virkning er definert. LOLA gir kritiske substrater for både urea- og glutaminsyntese - nøkkelveiene for ammoniakkavrusning i leveren. Ureasyntese utføres i et system med lav affinitet og høy kapasitet som stort sett eksisterer i de periportale hepatocyttene. I disse cellene fungerer Ornithine som en aktivator av ornithin-karbamoyltransferase og karbamylfosfat-syntetase. I tillegg fungerer Ornithin selv som et substrat for urea-genese. Derfor kan LOLA aktivere den periportale urea-syklusen. Glutaminsyntese er et system med høy affinitet og relativt lav kapasitet lokalisert i de perivene hepatocyttene. Ornitin omdannes til α-ketoglutarat, og tas opp av disse perivenøse hepatocyttene og fungerer som en karbonkilde for glutaminsyntese. LOLA oppregulerer også glutaminsyntesen i skjelettmuskulaturen via glutaminsyntetase (GS). Nylig er det i dyremodeller beskrevet en økt transport av ornitin over blod-hjernebarrieren og en økning i hjernens glutaminsyntese etter LOLA-behandling, og antyder at LOLA kan ha både sentralt (CNS) og perifert medierte effekter. , LOLA har vist seg å redusere økte ammoniakknivåer i eksperimentelle modeller av hyperammonemi og hos menneskelige cirrhotiske pasienter. Hos pasienter med cirrhose forbedrer LOLA psykometrisk ytelse og forbedrer den mentale statusen.

LOLA er derfor et lovende middel for bruk hos ALF-pasienter. Det har vitenskapelig begrunnelse og har vist seg å være effektivt ved skrumplever. Det er imidlertid bare en enkelt eksperimentell studie av LOLA i en rottemodell av akutt leverskade. LOLA-infusjon kan normalisere plasmaammoniakk og føre til en betydelig reduksjon i hjernevanninnhold. Vi ønsker å undersøke om LOLA-infusjon hos pasienter med ALF kan redusere ammoniakknivået og forbedre overlevelsen.