L-ornitiini-L-aspartaatti-infuusion terapeuttinen teho potilailla, joilla on akuutti maksan vajaatoiminta

Akuutilla maksan vajaatoiminnalla (ALF) on korkea kuolleisuus. Selviytyjät kuitenkin toipuvat täysin ilman jatkoa. Maksansiirto on logistisesti ja taloudellisesti vaikeaa useimmissa maissa, joissa tautitaakka on suurin. Se sisältää myös elinikäisen sitoutumisen immunosuppressioon. Siksi tarvitsemme uusia hoitovaihtoehtoja parantaaksemme ALF-potilaiden eloonjäämistä.

Ammoniakin uskotaan olevan ALF:n tärkein hermomyrkky. On olemassa kokeellisia todisteita suorasta ja epäsuorasta ammoniakin neurotoksisuudesta ALF:ssä. Aivoissa ei ole ureakiertoa, ja ne luottavat glutamiinisynteesiin astrosyyteissä ylimääräisen ammoniakin poistamiseksi. Lisääntynyt solunsisäinen glutamiini astrosyyteissä johtaa solujen turvotukseen. Aivojen kohonneet ammoniakkipitoisuudet johtavat myös keskeisten astrosyyttiproteiinien, mukaan lukien gliafibrillaarisen happaman proteiinin, glutamaatti- ja glysiininkuljettajien ja "perifeerisen tyyppisten" (mitokondrioiden) BZD-reseptorien, muuttuneeseen ilmentymiseen. Ammoniakin kerääntyminen aivoihin johtaa aivoverenvirtauksen uudelleenjakaumaan aivokuoren rakenteista subkortikaalisiin rakenteisiin, ja sillä on myös suoria vaikutuksia neurotransmissioon. Lisääntynyt ammoniakkipitoisuus lisää perifeerisen tyypin bentsodiatsepiini (PTBR) -reseptoreita astroglialisten mitokondrioiden ulkokalvossa ja tehostaa neurosteroidien synteesiä ja vapautumista, joista jotkin ovat tunnettuja GABA (A) -reseptoriagonisteja.

Nyt on näyttöä korkeista veren ammoniakkipitoisuuksista ALF:ssa, jossa ammoniakki siirtyy merkittävästi verestä aivoihin. Aivojen ja veren ammoniakin pitoisuussuhteet (yleensä luokkaa 2) kasvavat jopa 4-kertaisiksi maksan vajaatoiminnassa. Korkeammat ammoniakkipitoisuudet on yhdistetty korkeampaan kuolleisuuteen ja komplikaatioihin ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Clemmesen ym. havaitsivat, että ALF-potilailla, jotka kuolivat aivotyrä, oli korkeammat ammoniakkipitoisuudet verrattuna eloonjääneisiin. Olemme myös aiemmin osoittaneet, että korkeammat ammoniakkitasot sisäänpääsyn yhteydessä ennustavat huonompaa eloonjäämisprosenttia, ja valtimoiden ammoniakkitasot ovat riippumaton kuolleisuuden ennustaja logistisella regressioanalyysillä. Valtimon ammoniakkitason > 124 μmol/l havaittiin ennustavan kuolleisuutta 78,6 %:n herkkyydellä ja 76,3 %:n spesifisyydellä. Ammoniakkia alentavien hoitojen käytölle ALF:ssä on siis vahvat perusteet.

LOLA on ornitiinin ja aspartaatin yhdistesuola. Sen ammoniakkia vähentävän vaikutuksen mekanismi on määritelty. LOLA tarjoaa kriittisiä substraatteja sekä urea- että glutamiinisynteesille – tärkeimmille ammoniakin vieroitusreiteille maksassa. Ureasynteesi suoritetaan alhaisen affiniteetin ja suuren kapasiteetin järjestelmässä, joka esiintyy suurelta osin periportaalisissa hepatosyyteissä. Näissä soluissa ornitiini toimii ornitiini-karbamoyylitransferaasin ja karbamyylifosfaatti-syntetaasin aktivaattorina. Lisäksi ornitiini itse toimii substraattina urean syntymiselle. Siten LOLA voi aktivoida periportaalisen ureasyklin. Glutamiinisynteesi on suuren affiniteetin, suhteellisen pienen kapasiteetin järjestelmä, joka sijaitsee suonensisäisissä hepatosyyteissä. Ornitiini muuttuu α-ketoglutaraatiksi, ja nämä suonensisäiset hepatosyytit ottavat sen vastaan ​​ja toimii hiililähteenä glutamiinisynteesille. LOLA myös säätelee glutamiinisynteesiä luustolihaksissa glutamiinisyntetaasin (GS) kautta. Äskettäin eläinmalleissa on kuvattu lisääntynyttä ornitiinin kuljetusta veri-aivoesteen läpi ja aivojen glutamiinisynteesin lisääntymistä LOLA-hoidon jälkeen, ja se viittaa siihen, että LOLA:lla voi olla sekä keskushermosto- että perifeerisiä vaikutuksia. LOLA:n on osoitettu vähentävän kohonneita ammoniakkipitoisuuksia hyperammonemian kokeellisissa malleissa ja ihmiskirroosipotilailla. Kirroosipotilailla LOLA parantaa psykometristä suorituskykyä ja parantaa henkistä tilaa.

LOLA on siksi lupaava aine käytettäväksi ALF-potilailla. Sillä on tieteellinen perustelu ja sen on todettu olevan tehokas kirroosissa. LOLAsta on kuitenkin olemassa vain yksi kokeellinen tutkimus akuutin maksavaurion rottamallissa. LOLA-infuusio voisi normalisoida plasman ammoniakin ja johtaa merkittävään aivojen vesipitoisuuden vähenemiseen. Haluaisimme tutkia, voiko LOLA-infuusio ALF-potilailla vähentää ammoniakkitasoja ja parantaa eloonjäämistä.