Eficacia terapéutica de la infusión de L-ornitina L-aspartato en pacientes con insuficiencia hepática aguda

La insuficiencia hepática aguda (FHA) tiene una alta mortalidad. Sin embargo, los que sobreviven se recuperan por completo sin secuelas. El trasplante de hígado es logística y financieramente difícil en la mayoría de los países con la mayor carga de enfermedad. También implica un compromiso de por vida con la inmunosupresión. Por lo tanto, necesitamos nuevas opciones de tratamiento para mejorar la supervivencia de los pacientes con IHA tratados médicamente.

Se cree que el amoníaco es la principal neurotoxina en la ALF. Existe evidencia experimental de neurotoxicidad por amoníaco directa e indirecta en ALF. El cerebro no tiene un ciclo de la urea y depende de la síntesis de glutamina en los astrocitos para eliminar el exceso de amoníaco. El aumento de glutamina intracelular en los astrocitos conduce a la inflamación celular. El aumento de las concentraciones de amoníaco en el cerebro también da como resultado una expresión alterada de proteínas clave de los astrocitos, incluida la proteína ácida fibrilar glial, los transportadores de glutamato y glicina y los receptores BZD de "tipo periférico" (mitocondriales). La acumulación de amoníaco en el cerebro da como resultado una redistribución del flujo sanguíneo cerebral de las estructuras corticales a las subcorticales y también tiene efectos directos sobre la neurotransmisión. El aumento de la concentración de amoníaco regula al alza los receptores de benzodiacepinas de tipo periférico (PTBR) en la membrana externa de las mitocondrias astrogliales y mejora la síntesis y liberación de neuroesteroides, algunos de los cuales son agonistas del receptor GABA (A).

Ahora hay evidencia de niveles altos de amoníaco en la sangre en ALF, con una transferencia sustancial de amoníaco de la sangre al cerebro. Las proporciones de concentración de amoníaco en la sangre del cerebro (normalmente del orden de 2) aumentan hasta 4 veces en la insuficiencia hepática. Los niveles más altos de amoníaco se han correlacionado con una mayor mortalidad y complicaciones en ensayos clínicos en humanos. Clemmesen et al encontraron que los pacientes con ALF que murieron de hernia cerebral tenían niveles más altos de amoníaco en comparación con los sobrevivientes. También hemos demostrado previamente que los niveles más altos de amoníaco al ingreso predicen una peor tasa de supervivencia, y los niveles de amoníaco arterial son un predictor independiente de mortalidad por análisis de regresión logística. Se encontró que un nivel de amoníaco arterial de > 124 μmol/l predice la mortalidad con una sensibilidad del 78,6 % y una especificidad del 76,3 %. Por lo tanto, existe una sólida justificación para usar terapias reductoras de amoníaco en la IHA.

LOLA es una sal compuesta de ornitina y aspartato. Se ha definido el mecanismo de su acción reductora de amoníaco. LOLA proporciona sustratos críticos para la síntesis de urea y glutamina, las vías clave de desintoxicación de amoníaco en el hígado. La síntesis de urea se lleva a cabo en un sistema de baja afinidad y alta capacidad que existe principalmente en los hepatocitos periportales. En estas células, la ornitina actúa como activador de la ornitina-carbamoiltransferasa y la carbamilfosfato-sintetasa. Además, la propia ornitina actúa como sustrato para la génesis de la urea. Por lo tanto, LOLA puede activar el ciclo de la urea periportal. La síntesis de glutamina es un sistema de alta afinidad y capacidad relativamente baja ubicado en los hepatocitos perivenosos. La ornitina se convierte en α-cetoglutarato y estos hepatocitos perivenosos la captan y sirve como fuente de carbono para la síntesis de glutamina. LOLA también aumenta la síntesis de glutamina en el músculo esquelético a través de la glutamina sintetasa (GS). Recientemente, en modelos animales se ha descrito un aumento en el transporte de ornitina a través de la barrera hematoencefálica y un aumento en la síntesis de glutamina en el cerebro después del tratamiento con LOLA, lo que sugiere que LOLA puede tener efectos mediados centralmente (SNC) y periféricos. Se ha demostrado que LOLA reduce los niveles elevados de amoníaco en modelos experimentales de hiperamonemia y en pacientes cirróticos humanos. En pacientes con cirrosis, LOLA mejora el rendimiento psicométrico y mejora el estado mental.

Por lo tanto, LOLA es un agente prometedor para su uso en pacientes con IHA. Tiene justificación científica y se ha encontrado que es eficaz en la cirrosis. Sin embargo, solo hay un único estudio experimental de LOLA en un modelo de rata de lesión hepática aguda. La infusión de LOLA podría normalizar el amoníaco en plasma y conducir a una reducción significativa en el contenido de agua del cerebro. Nos gustaría estudiar si la infusión de LOLA en pacientes con IHA puede reducir los niveles de amoníaco y mejorar la supervivencia.