Skuteczność terapeutyczna infuzji L-asparaginianu L-ornityny u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby

Ostra niewydolność wątroby (ALF) charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Jednak ci, którzy przeżyją, wracają do zdrowia całkowicie bez żadnych następstw. Przeszczep wątroby jest logistycznie i finansowo trudny w większości krajów o największym obciążeniu chorobami. Wiąże się to również z trwającym całe życie zaangażowaniem w immunosupresję. Dlatego potrzebujemy nowych opcji leczenia, aby poprawić przeżycie leczonych medycznie pacjentów z ALF.

Uważa się, że amoniak jest główną neurotoksyną w ALF. Istnieją eksperymentalne dowody bezpośredniej i pośredniej neurotoksyczności amoniaku w ALF. Mózg nie ma cyklu mocznikowego i polega na syntezie glutaminy w astrocytach w celu usunięcia nadmiaru amoniaku. Zwiększona wewnątrzkomórkowa glutamina w astrocytach prowadzi do pęcznienia komórek. Zwiększone stężenie amoniaku w mózgu skutkuje również zmienioną ekspresją kluczowych białek astrocytów, w tym kwaśnych białek fibrylarnych gleju, transporterów glutaminianu i glicyny oraz „obwodowych” (mitochondrialnych) receptorów BZD. Akumulacja amoniaku w mózgu powoduje redystrybucję przepływu krwi mózgowej ze struktur korowych do podkorowych, a także ma bezpośredni wpływ na przekaźnictwo nerwowe. Zwiększone stężenie amoniaku reguluje w górę obwodowe receptory benzodiazepinowe (PTBR) w zewnętrznej błonie mitochondriów astrogleju oraz nasila syntezę i uwalnianie neurosteroidów, z których niektóre są znanymi agonistami receptora GABA (A).

Obecnie istnieją dowody na wysoki poziom amoniaku we krwi w ALF, ze znacznym przenoszeniem amoniaku z krwi do mózgu. Stosunek stężenia amoniaku w mózgu do krwi (zwykle rzędu 2) wzrasta do 4-krotnie w niewydolności wątroby. Wyższe poziomy amoniaku były powiązane z wyższą śmiertelnością i powikłaniami w badaniach klinicznych na ludziach. Clemmesen i wsp. stwierdzili, że pacjenci z ALF, którzy zmarli z powodu przepukliny mózgu, mieli wyższy poziom amoniaku w porównaniu z osobami, które przeżyły. Wcześniej wykazaliśmy również, że wyższe poziomy amoniaku przy przyjęciu przewidują gorszy wskaźnik przeżycia, a poziomy amoniaku w tętnicach są niezależnym predyktorem śmiertelności za pomocą analizy regresji logistycznej. Stwierdzono, że poziom amoniaku w krwi tętniczej > 124 μmol/l pozwala przewidywać śmiertelność z 78,6% czułością i 76,3% swoistością. Istnieje zatem silne uzasadnienie stosowania terapii obniżających poziom amoniaku w ALF.

LOLA to złożona sól ornityny i asparaginianu. Zdefiniowano mechanizm jego działania obniżającego amoniak. LOLA zapewnia krytyczne substraty zarówno do syntezy mocznika, jak i glutaminy - kluczowych szlaków detoksykacji amoniaku w wątrobie. Syntezę mocznika przeprowadza się w systemie o niskim powinowactwie i dużej pojemności, który występuje głównie w hepatocytach okołowrotnych. W tych komórkach ornityna służy jako aktywator karbamoilotransferazy ornityny i syntetazy karbamylofosforanu. Ponadto sama ornityna działa jako substrat do genezy mocznika. Stąd LOLA może aktywować okołowrotny cykl mocznikowy. Synteza glutaminy jest systemem o wysokim powinowactwie i stosunkowo małej pojemności, zlokalizowanym w okołożylnych hepatocytach. Ornityna jest przekształcana w α-ketoglutaran i wychwytywana przez te okołożylne hepatocyty i służy jako źródło węgla do syntezy glutaminy. LOLA zwiększa również syntezę glutaminy w mięśniach szkieletowych poprzez syntetazę glutaminy (GS). Ostatnio w modelach zwierzęcych opisano zwiększony transport ornityny przez barierę krew-mózg i wzrost syntezy glutaminy w mózgu po leczeniu LOLA, co sugeruje, że LOLA może mieć działanie zarówno ośrodkowe (OUN), jak i obwodowe. Wykazano, że LOLA zmniejsza podwyższone poziomy amoniaku w eksperymentalnych modelach hiperamonemii oraz u pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów z marskością wątroby LOLA poprawia sprawność psychometryczną i poprawia stan psychiczny.

LOLA jest zatem obiecującym środkiem do stosowania u pacjentów z ALF. Ma naukowe uzasadnienie i stwierdzono, że jest skuteczny w marskości wątroby. Istnieje jednak tylko jedno eksperymentalne badanie LOLA na szczurzym modelu ostrego uszkodzenia wątroby. Infuzja LOLA może normalizować poziom amoniaku w osoczu i prowadzić do znacznego zmniejszenia zawartości wody w mózgu. Chcielibyśmy zbadać, czy infuzja LOLA u pacjentów z ALF może obniżyć poziom amoniaku i poprawić przeżycie.