Efficacité thérapeutique de la perfusion de L-ornithine L-aspartate chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë

L'insuffisance hépatique aiguë (ALF) a une mortalité élevée. Cependant, ceux qui survivent se rétablissent complètement sans aucune séquelle. La transplantation hépatique est logistiquement et financièrement difficile dans la plupart des pays où la charge de morbidité est la plus élevée. Cela implique également un engagement à vie envers l'immunosuppression. Nous avons donc besoin de nouvelles options de traitement pour améliorer la survie des patients atteints d'ALF pris en charge médicalement.

On pense que l'ammoniac est la principale neurotoxine de l'ALF. Il existe des preuves expérimentales de neurotoxicité directe et indirecte de l'ammoniac dans l'ALF. Le cerveau n'a pas de cycle d'urée et s'appuie sur la synthèse de glutamine dans les astrocytes pour éliminer l'excès d'ammoniac. L'augmentation de la glutamine intracellulaire dans les astrocytes entraîne un gonflement cellulaire. L'augmentation des concentrations d'ammoniac dans le cerveau entraîne également une altération de l'expression des protéines clés des astrocytes, notamment la protéine acide fibrillaire gliale, les transporteurs de glutamate et de glycine et les récepteurs BZD de "type périphérique" (mitochondriaux). L'accumulation d'ammoniac dans le cerveau entraîne une redistribution du flux sanguin cérébral des structures corticales aux structures sous-corticales et a également des effets directs sur la neurotransmission. L'augmentation de la concentration d'ammoniac régule à la hausse les récepteurs des benzodiazépines de type périphérique (PTBR) dans la membrane externe des mitochondries astrogliales et améliore la synthèse et la libération de neurostéroïdes, dont certains sont des agonistes connus des récepteurs GABA (A).

Il existe maintenant des preuves de niveaux élevés d'ammoniac dans le sang dans l' ALF , avec un transfert substantiel d'ammoniac du sang au cerveau. Les rapports de concentration d'ammoniac cerveau-sang (normalement de l'ordre de 2) sont augmentés jusqu'à 4 fois en cas d'insuffisance hépatique. Des niveaux d'ammoniac plus élevés ont été corrélés à une mortalité et à des complications plus élevées dans les essais cliniques sur l'homme. Clemmesen et al ont découvert que les patients ALF décédés d'une hernie cérébrale avaient des niveaux d'ammoniac plus élevés que les survivants. Nous avons également montré précédemment que des niveaux d'ammoniac plus élevés à l'admission prédisent un taux de survie plus faible, et les niveaux d'ammoniac artériel sont un prédicteur indépendant de la mortalité par analyse de régression logistique. Un taux d'ammoniac artériel > 124 μmol/l s'est avéré prédire la mortalité avec une sensibilité de 78,6 % et une spécificité de 76,3 %.

LOLA est un sel composé d'ornithine et d'aspartate. Le mécanisme de son action de réduction de l'ammoniaque a été défini. LOLA fournit des substrats essentiels pour la synthèse de l'urée et de la glutamine - les voies clés de la détoxification de l'ammoniac dans le foie. La synthèse d'urée est réalisée dans un système de faible affinité et de grande capacité qui existe en grande partie dans les hépatocytes périportaux. Dans ces cellules, l'ornithine sert d'activateur de l'ornithine-carbamoyltransférase et de la carbamylphosphate-synthétase. De plus, l'ornithine elle-même agit comme un substrat pour la genèse de l'urée. Ainsi LOLA peut activer le cycle périportal de l'urée. La synthèse de la glutamine est un système de haute affinité et de capacité relativement faible situé dans les hépatocytes périveineux. L'ornithine est convertie en α-cétoglutarate et absorbée par ces hépatocytes périveineux et sert de source de carbone pour la synthèse de la glutamine. LOLA régule également à la hausse la synthèse de glutamine dans le muscle squelettique via la glutamine synthétase (GS). Récemment, dans des modèles animaux, une augmentation du transport de l'ornithine à travers la barrière hémato-encéphalique et une augmentation de la synthèse de glutamine cérébrale après le traitement par LOLA ont été décrites, et suggèrent que LOLA peut avoir des effets à la fois centraux (SNC) et périphériques. , il a été démontré que LOLA réduit les niveaux élevés d'ammoniac dans des modèles expérimentaux d'hyper-ammoniémie et chez des patients cirrhotiques humains. Chez les patients atteints de cirrhose, LOLA améliore les performances psychométriques et améliore l'état mental.

LOLA est donc un agent prometteur pour une utilisation chez les patients ALF. Il a une justification scientifique et s'est avéré efficace dans la cirrhose. Il n'y a cependant qu'une seule étude expérimentale de LOLA dans un modèle de lésion hépatique aiguë chez le rat. L'infusion de LOLA pourrait normaliser l'ammoniac plasmatique et entraîner une réduction significative de la teneur en eau du cerveau. Nous aimerions étudier si la perfusion de LOLA chez les patients atteints d'ALF peut réduire les niveaux d'ammoniac et améliorer la survie.