급성 간부전 환자에서 L-Ornithine L-Aspartate 주입의 치료적 효능

급성 간부전(ALF)은 사망률이 높습니다. 그러나 살아남은 이들은 후유증 없이 완전히 회복된다. 간 이식은 질병 부담이 가장 높은 대부분의 국가에서 물류 및 재정적으로 어렵습니다. 또한 면역 억제에 대한 평생의 헌신을 수반합니다. 따라서 의학적으로 관리되는 ALF 환자의 생존을 개선하기 위한 새로운 치료 옵션이 필요합니다.

암모니아는 ALF의 주요 신경독으로 여겨집니다. ALF에서 직접 및 간접 암모니아 신경독성에 대한 실험적 증거가 있습니다. 뇌에는 요소 회로가 없으며 과도한 암모니아를 제거하기 위해 성상세포의 글루타민 합성에 의존합니다. 성상세포의 세포내 글루타민 증가는 세포 부종을 유발합니다. 증가된 뇌 암모니아 농도는 또한 신경아교 섬유성 산성 단백질, 글루타메이트 및 글리신 수송체 및 "말초형"(미토콘드리아) BZD 수용체를 포함하는 핵심 성상세포 단백질의 발현을 변화시킵니다. 뇌에 암모니아가 축적되면 피질에서 피질 하부 구조로 대뇌 혈류가 재분배되고 신경 전달에 직접적인 영향을 미칩니다. 증가된 암모니아 농도는 성상아교세포 미토콘드리아의 외막에 있는 말초형 벤조디아제핀(PTBR) 수용체를 상향 조절하고 신경스테로이드의 합성 및 방출을 향상시키며, 그 중 일부는 GABA(A) 수용체 작용제로 알려져 있습니다.

현재 ALF에서 혈중 암모니아 수치가 높다는 증거가 있으며 혈액에서 뇌로의 암모니아 전달이 상당합니다. 뇌혈액 암모니아 농도 비율(보통 2 정도)은 간부전에서 최대 4배까지 증가합니다. 높은 암모니아 수치는 인간 임상 시험에서 높은 사망률 및 합병증과 관련이 있습니다. Clemmesen 등은 뇌 탈출증으로 사망한 ALF 환자가 생존자에 비해 암모니아 수치가 더 높다는 것을 발견했습니다. 우리는 또한 이전에 입원 시 암모니아 수치가 높을수록 생존율이 낮을 것으로 예측하고 동맥 암모니아 수치가 로지스틱 회귀 분석에 의한 독립적인 사망률 예측 인자라는 것을 보여주었습니다. > 124 μmol/l의 동맥 암모니아 수준은 78.6% 민감도와 76.3% 특이성으로 사망률을 예측하는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 ALF에서 암모니아 저하 요법을 사용하는 데 대한 강력한 근거가 있습니다.

LOLA는 Ornithine과 Aspartate의 복합염입니다. 암모니아 저하 작용의 메커니즘이 정의되었습니다. LOLA는 간에서 암모니아 해독의 주요 경로인 요소 및 글루타민 합성에 중요한 기질을 제공합니다. 우레아 합성은 문맥주위 간세포에 주로 존재하는 저친화도, 고용량 시스템에서 수행됩니다. 이들 세포에서 오르니틴은 오르니틴-카르바모일전이효소 및 카르바밀포스페이트-합성효소의 활성제 역할을 합니다. 또한 오르니틴 자체가 요소 생성의 기질 역할을 합니다. 따라서 LOLA는 문맥주위 우레아 순환을 활성화할 수 있습니다. 글루타민 합성은 정맥주위 간세포에 위치한 고친화성, 상대적으로 낮은 용량 시스템입니다. 오르니틴은 α-케토글루타레이트로 전환되고 이러한 정맥주위 간세포에 의해 흡수되며 글루타민 합성을 위한 탄소원 역할을 합니다. LOLA는 또한 글루타민 합성 효소(GS)를 통해 골격근에서 글루타민 합성을 상향 조절합니다. 최근 동물 모델에서 LOLA 치료 후 혈액 뇌 장벽을 통한 오르니틴 수송 증가와 뇌 글루타민 합성 증가가 설명되었으며 LOLA가 중추(CNS) 및 말초 매개 효과를 모두 가질 수 있음을 시사합니다. , LOLA는 고암모니아혈증의 실험 모델과 인간 간경변증 환자에서 증가된 암모니아 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 간경변증 환자에서 LOLA는 정신 측정 수행을 개선하고 정신 상태를 개선합니다.

따라서 LOLA는 ALF 환자에게 사용하기에 유망한 약제입니다. 과학적 근거가 있으며 간경변증에 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 급성 간 손상의 쥐 모델에서 LOLA에 대한 단일 실험 연구가 있습니다. LOLA 주입은 혈장 암모니아를 정상화하고 뇌 수분 함량을 크게 감소시킬 수 있습니다. 우리는 ALF 환자의 LOLA 주입이 암모니아 수치를 감소시키고 생존을 향상시킬 수 있는지 여부를 연구하고 싶습니다.