L-鸟氨酸 L-天冬氨酸输注对急性肝功能衰竭患者的治疗效果

急性肝衰竭 (ALF) 具有很高的死亡率。 然而，那些幸存下来的人完全康复，没有任何后遗症。 在大多数疾病负担最重的国家，肝移植在后勤和经济上都很困难。 它还需要终生致力于免疫抑制。 因此，我们需要新的治疗方案来提高接受药物治疗的 ALF 患者的生存期。

氨被认为是 ALF 中的主要神经毒素。 在 ALF 中有直接和间接氨神经毒性的实验证据。 大脑没有尿素循环，而是依靠星形胶质细胞中谷氨酰胺的合成来去除多余的氨。 星形胶质细胞中增加的细胞内谷氨酰胺导致细胞肿胀。 脑氨浓度增加也会导致关键星形胶质细胞蛋白的表达改变，包括神经胶质原纤维酸性蛋白、谷氨酸和甘氨酸转运蛋白以及“外周型”（线粒体）BZD 受体。 大脑中氨的积累导致大脑血流从皮质到皮质下结构的重新分配，并且对神经传递也有直接影响。 增加的氨浓度会上调星形胶质细胞线粒体外膜中的外周型苯并二氮卓 (PTBR) 受体，并增强神经类固醇的合成和释放，其中一些是已知的 GABA (A) 受体激动剂。

现在有证据表明 ALF 患者血氨水平高，血氨大量转移至脑。脑血氨浓度比（通常为 2 的数量级）在肝功能衰竭时增加高达 4 倍。 在人体临床试验中，较高的氨水平与较高的死亡率和并发症相关。 Clemmesen 等人发现，与幸存者相比，死于脑疝的 ALF 患者氨水平更高。 我们之前还表明，入院时较高的氨水平预示着较差的存活率，并且通过逻辑回归分析，动脉氨水平是死亡率的独立预测因子。 发现动脉血氨水平 > 124 μmol/l 可预测死亡率，灵敏度为 78.6%，特异性为 76.3%。因此，在 ALF 中使用降氨疗法是有充分理由的。

LOLA 是鸟氨酸和天冬氨酸的复合盐。 其降氨作用的机制已经确定。 LOLA 为尿素和谷氨酰胺合成提供关键底物——肝脏中氨解毒的关键途径。 尿素合成是在一个低亲和力、高容量的系统中进行的，该系统主要存在于门静脉周围的肝细胞中。 在这些细胞中，鸟氨酸充当鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰磷酸合成酶的激活剂。 此外，鸟氨酸本身作为尿素生成的底物。 因此，LOLA 可以激活门静脉周围尿素循环。 谷氨酰胺合成是位于周围肝细胞中的高亲和力、相对低容量的系统。 鸟氨酸转化为α-酮戊二酸，并被这些周围肝细胞吸收，并作为谷氨酰胺合成的碳源。 LOLA 还通过谷氨酰胺合成酶 (GS) 上调骨骼肌中的谷氨酰胺合成。 最近，在动物模型中，描述了 LOLA 治疗后鸟氨酸穿过血脑屏障的转运增加和大脑谷氨酰胺合成的增加，这表明 LOLA 可能同时具有中枢 (CNS) 和外周介导的作用。 , LOLA 已被证明可以降低高氨血症实验模型和人类肝硬化患者中升高的氨水平。 在肝硬化患者中，LOLA 可改善心理测量表现并改善精神状态。

因此，LOLA 是用于 ALF 患者的有前途的药物。 它具有科学依据，并已被发现对肝硬化有效。 然而，在急性肝损伤大鼠模型中只有一项 LOLA 实验研究。 LOLA输注可以使血浆氨正常化并导致脑水含量显着降低。 我们想研究 ALF 患者输注 LOLA 是否可以降低氨水平并提高生存率。