Терапевтическая эффективность инфузии L-орнитина L-аспартата у пациентов с острой печеночной недостаточностью

Острая печеночная недостаточность (ОПН) имеет высокую смертность. Однако те, кто выживает, полностью выздоравливают без каких-либо последствий. Трансплантация печени затруднена с точки зрения логистики и финансов в большинстве стран с самым высоким бременем болезни. Это также влечет за собой пожизненную приверженность иммуносупрессии. Поэтому нам нужны новые варианты лечения, чтобы улучшить выживаемость пациентов с ОПН, получающих медикаментозное лечение.

Аммиак считается основным нейротоксином при ОПН. Имеются экспериментальные данные о прямой и непрямой нейротоксичности аммиака при ОПН. Мозг не имеет цикла мочевины и полагается на синтез глутамина в астроцитах для удаления избытка аммиака. Увеличение внутриклеточного глутамина в астроцитах приводит к набуханию клеток. Повышенные концентрации аммиака в мозге также приводят к изменению экспрессии ключевых белков астроцитов, включая глиальный фибриллярный кислый белок, транспортеры глутамата и глицина и рецепторы BZD «периферического типа» (митохондриальные). Накопление аммиака в головном мозге приводит к перераспределению мозгового кровотока от корковых к подкорковым структурам, а также оказывает прямое влияние на нейротрансмиссию. Повышенная концентрация аммиака активирует бензодиазепиновые рецепторы периферического типа (PTBR) на внешней мембране астроглиальных митохондрий и усиливает синтез и высвобождение нейростероидов, некоторые из которых являются известными агонистами ГАМК (А) рецепторов.

В настоящее время имеются доказательства высокого уровня аммиака в крови при ОПчН со значительным переносом аммиака из крови в мозг. Соотношение концентрации аммиака в крови (обычно порядка 2) увеличивается до 4 раз при печеночной недостаточности. Более высокие уровни аммиака были связаны с более высокой смертностью и осложнениями в клинических испытаниях на людях. Clemmesen и коллеги обнаружили, что у пациентов с ОПН, умерших от церебральной грыжи, уровень аммиака был выше, чем у выживших. Мы также ранее показали, что более высокие уровни аммиака при поступлении предсказывают более низкую выживаемость, а уровни артериального аммиака являются независимым предиктором смертности с помощью логистического регрессионного анализа. Было обнаружено, что уровень аммиака в артериальной крови > 124 мкмоль/л предсказывает смертность с чувствительностью 78,6% и специфичностью 76,3%.

LOLA представляет собой комплексную соль орнитина и аспартата. Установлен механизм его аммиакоснижающего действия. LOLA обеспечивает критические субстраты для синтеза мочевины и глютамина — ключевых путей детоксикации аммиака в печени. Синтез мочевины осуществляется в системе с низким сродством и высокой емкостью, которая существует в основном в перипортальных гепатоцитах. В этих клетках орнитин служит активатором орнитинкарбамоилтрансферазы и карбамилфосфатсинтетазы. Кроме того, сам орнитин действует как субстрат для образования мочевины. Следовательно, LOLA может активировать перипортальный цикл мочевины. Синтез глутамина представляет собой высокоаффинную систему с относительно низкой пропускной способностью, локализованную в перивенозных гепатоцитах. Орнитин превращается в α-кетоглутарат, поглощается перивенозными гепатоцитами и служит источником углерода для синтеза глутамина. LOLA также активирует синтез глутамина в скелетных мышцах посредством глутаминсинтетазы (GS). Недавно на животных моделях был описан повышенный транспорт орнитина через гематоэнцефалический барьер и увеличение синтеза глутамина в мозге после лечения LOLA, что позволяет предположить, что LOLA может иметь как центральные (ЦНС), так и периферические эффекты. Было показано, что LOLA снижает повышенный уровень аммиака в экспериментальных моделях гипераммониемии и у пациентов с циррозом печени. У пациентов с циррозом печени LOLA улучшает психометрические показатели и улучшает психическое состояние.

Таким образом, LOLA является многообещающим средством для лечения пациентов с ОПН. Он имеет научное обоснование и был признан эффективным при циррозе печени. Однако существует только одно экспериментальное исследование LOLA на крысиной модели острого повреждения печени. Инфузия LOLA может нормализовать уровень аммиака в плазме и привести к значительному снижению содержания воды в головном мозге. Мы хотели бы изучить, может ли инфузия LOLA у пациентов с ОПН снизить уровень аммиака и улучшить выживаемость.