Terapeutisk effekt af L-Ornithin L-Aspartat infusion hos patienter med akut leversvigt

Akut leversvigt (ALF) har en høj dødelighed. De, der overlever, kommer sig dog helt uden nogen efterfølger. Levertransplantation er logistisk og økonomisk vanskelig i de fleste lande med den højeste sygdomsbyrde. Det medfører også en livslang forpligtelse til immunsuppression. Vi har derfor brug for nye behandlingsmuligheder for at forbedre overlevelsen for medicinsk behandlede patienter med ALF.

Ammoniak menes at være det vigtigste neurotoksin i ALF. Der er eksperimentelt bevis for direkte og indirekte ammoniak neurotoksicitet i ALF. Hjernen har ikke en urinstofcyklus og er afhængig af glutaminsyntese i astrocytter til fjernelse af overskydende ammoniak. Øget intracellulær glutamin i astrocytterne fører til cellulær hævelse. Øgede ammoniakkoncentrationer i hjernen resulterer også i ændret ekspression af vigtige astrocytproteiner, herunder glialfibrillært surt protein, glutamat- og glycintransportører og "perifer type" (mitokondrielle) BZD-receptorer. Akkumulering af ammoniak i hjernen resulterer i en omfordeling af cerebral blodgennemstrømning fra kortikale til sub-kortikale strukturer og har også direkte virkninger på neurotransmission. Øget ammoniakkoncentration opregulerer de perifere type benzodiazepin (PTBR) receptorer i den ydre membran af astrogliale mitokondrier og øger syntesen og frigivelsen af ​​neurosteroider, hvoraf nogle er kendte GABA (A) receptoragonister.

Der er nu tegn på høje blodammoniakniveauer i ALF med en betydelig blod-til-hjerne-ammoniakoverførsel. Hjerne-blod ammoniakkoncentrationsforhold (normalt i størrelsesordenen 2) øges op til 4 gange ved leversvigt. Højere ammoniakniveauer er blevet forbundet med højere dødelighed og komplikationer i humane kliniske forsøg. Clemmesen et al fandt, at ALF-patienter, der døde af cerebral herniation, havde højere ammoniakniveauer sammenlignet med de overlevende. Vi har også tidligere vist, at højere ammoniakniveauer ved indlæggelse forudsiger en dårligere overlevelsesrate, og arterielle ammoniakniveauer er en uafhængig prædiktor for dødelighed ved logistisk regressionsanalyse. Et arterielt ammoniakniveau på > 124 μmol/l viste sig at forudsige dødelighed med 78,6 % sensitivitet og 76,3 % specificitet. Der er således et stærkt rationale for at bruge ammoniaksænkende behandlinger i ALF.

LOLA er et sammensat salt af ornithin og aspartat. Mekanismen for dens ammoniaksænkende virkning er blevet defineret. LOLA leverer kritiske substrater til både urinstof- og glutaminsyntese - de vigtigste veje til ammoniakafgiftning i leveren. Ureasyntese udføres i et system med lav affinitet og høj kapacitet, der stort set findes i de periportale hepatocytter. I disse celler tjener Ornithin som en aktivator af ornithin-carbamoyltransferase og carbamylphosphat-syntetase. Derudover fungerer Ornithine selv som et substrat for urea-genese. Derfor kan LOLA aktivere den periportale urinstofcyklus. Glutaminsyntese er et system med høj affinitet og relativt lav kapacitet placeret i de perivene hepatocytter. Ornithin omdannes til α-ketoglutarat og optages af disse perivenøse hepatocytter og tjener som kulstofkilde til glutaminsyntese. LOLA opregulerer også glutaminsyntesen i skeletmuskulaturen via glutaminsyntetase (GS). For nylig er der i dyremodeller beskrevet en øget transport af ornithin over blod-hjernebarrieren og en stigning i hjernens glutaminsyntese efter LOLA-behandling, hvilket tyder på, at LOLA kan have både centralt (CNS) og perifert medierede effekter. , LOLA har vist sig at reducere forhøjede ammoniakniveauer i eksperimentelle modeller af hyperammonæmi og hos humane cirrosepatienter. Hos patienter med skrumpelever forbedrer LOLA den psykometriske ydeevne og forbedrer den mentale status.

LOLA er derfor et lovende middel til brug hos ALF-patienter. Det har et videnskabeligt rationale og har vist sig at være effektivt ved skrumpelever. Der er dog kun en enkelt eksperimentel undersøgelse af LOLA i en rottemodel for akut leverskade. LOLA-infusion kunne normalisere plasmaammoniak og føre til en signifikant reduktion i hjernens vandindhold. Vi vil gerne undersøge, om LOLA-infusion hos patienter med ALF kan reducere ammoniakniveauet og forbedre overlevelsen.