Terapeutická účinnost infuze L-ornitin L-aspartátu u pacientů s akutním selháním jater

Akutní jaterní selhání (ALF) má vysokou mortalitu. Ti, kteří přežijí, se však zcela zotaví bez jakéhokoli pokračování. Transplantace jater je logisticky a finančně náročná ve většině zemí s nejvyšší nemocí. Znamená to také celoživotní závazek k imunosupresi. Potřebujeme proto nové možnosti léčby, abychom zlepšili přežití lékařsky léčených pacientů s ALF.

Amoniak je považován za hlavní neurotoxin v ALF. Existují experimentální důkazy přímé a nepřímé neurotoxicity amoniaku u ALF. Mozek nemá močovinový cyklus a spoléhá na syntézu glutaminu v astrocytech pro odstranění přebytečného amoniaku. Zvýšený intracelulární glutamin v astrocytech vede k buněčnému otoku. Zvýšené koncentrace amoniaku v mozku také vedou ke změněné expresi klíčových proteinů astrocytů včetně gliálního fibrilárního kyselého proteinu, glutamátových a glycinových transportérů a receptorů BZD "periferního typu" (mitochondriální). Akumulace amoniaku v mozku má za následek redistribuci průtoku krve mozkem z kortikálních do subkortikálních struktur a má také přímé účinky na neurotransmisi. Zvýšená koncentrace amoniaku zvyšuje regulaci benzodiazepinových receptorů periferního typu (PTBR) ve vnější membráně astrogliálních mitochondrií a zvyšuje syntézu a uvolňování neurosteroidů, z nichž některé jsou známými agonisty receptoru GABA (A).

Nyní existují důkazy o vysokých hladinách amoniaku v krvi u ALF se značným přenosem amoniaku z krve do mozku. Poměry koncentrace amoniaku v mozku a krvi (normálně řádově 2) se při selhání jater zvyšují až 4krát. Vyšší hladiny amoniaku souvisely s vyšší mortalitou a komplikacemi v klinických studiích na lidech. Clemmesen et al zjistili, že pacienti s ALF, kteří zemřeli na cerebrální herniaci, měli vyšší hladiny amoniaku ve srovnání s těmi, kteří přežili. Již dříve jsme také ukázali, že vyšší hladiny amoniaku při přijetí předpovídají horší míru přežití a hladiny arteriálního amoniaku jsou nezávislým prediktorem úmrtnosti pomocí logistické regresní analýzy. Bylo zjištěno, že hladina arteriálního amoniaku > 124 μmol/l předpovídá mortalitu se 78,6% senzitivitou a 76,3% specificitou. Existuje tedy silný důvod pro použití terapií snižujících amoniak u ALF.

LOLA je složená sůl ornithinu a aspartátu. Mechanismus jeho působení na snižování amoniaku byl definován. LOLA poskytuje kritické substráty pro syntézu močoviny a glutaminu – klíčové cesty detoxikace amoniaku v játrech. Syntéza močoviny se provádí v systému s nízkou afinitou a vysokou kapacitou, který existuje převážně v periportálních hepatocytech. V těchto buňkách slouží Ornithin jako aktivátor ornitin-karbamoyltransferázy a karbamylfosfát-syntetázy. Kromě toho samotný ornitin působí jako substrát pro genezi močoviny. LOLA tedy může aktivovat periportální cyklus močoviny. Syntéza glutaminu je systém s vysokou afinitou a relativně nízkou kapacitou umístěný v perivenózních hepatocytech. Ornitin se přeměňuje na α-ketoglutarát a je vychytáván těmito perivenózními hepatocyty a slouží jako zdroj uhlíku pro syntézu glutaminu. LOLA také upreguluje syntézu glutaminu v kosterním svalu prostřednictvím glutaminsyntetázy (GS). Nedávno byl na zvířecích modelech popsán zvýšený transport ornithinu přes hematoencefalickou bariéru a zvýšení syntézy glutaminu v mozku po léčbě LOLA, což naznačuje, že LOLA může mít jak centrálně (CNS), tak periferně zprostředkované účinky. Bylo prokázáno, že LOLA snižuje zvýšené hladiny amoniaku v experimentálních modelech hyperamonémie au lidských pacientů s cirhózou. U pacientů s cirhózou LOLA zlepšuje psychometrický výkon a zlepšuje duševní stav.

LOLA je proto slibným prostředkem pro použití u pacientů s ALF. Má vědecké zdůvodnění a bylo zjištěno, že je účinný při cirhóze. Existuje však pouze jediná experimentální studie LOLA na potkaním modelu akutního poškození jater. Infuze LOLA by mohla normalizovat plazmatický amoniak a vést k významnému snížení obsahu vody v mozku. Rádi bychom prozkoumali, zda infuze LOLA u pacientů s ALF může snížit hladiny amoniaku a zlepšit přežití.