Therapeutische Wirksamkeit der L-Ornithin-L-Aspartat-Infusion bei Patienten mit akutem Leberversagen

Akutes Leberversagen (ALF) hat eine hohe Sterblichkeit. Diejenigen, die überleben, erholen sich jedoch vollständig ohne Folgeerscheinungen. Die Lebertransplantation ist in den meisten Ländern mit der höchsten Krankheitslast logistisch und finanziell schwierig. Es beinhaltet auch eine lebenslange Verpflichtung zur Immunsuppression. Wir brauchen daher neue Behandlungsoptionen, um das Überleben von medizinisch behandelten Patienten mit ALF zu verbessern.

Es wird angenommen, dass Ammoniak das Hauptneurotoxin bei ALF ist. Es gibt experimentelle Hinweise auf direkte und indirekte Neurotoxizität von Ammoniak bei ALF. Das Gehirn hat keinen Harnstoffzyklus und ist auf die Glutaminsynthese in den Astrozyten angewiesen, um überschüssiges Ammoniak zu entfernen. Erhöhtes intrazelluläres Glutamin in den Astrozyten führt zu Zellschwellungen. Erhöhte Ammoniakkonzentrationen im Gehirn führen auch zu einer veränderten Expression wichtiger Astrozytenproteine, einschließlich saurem Gliafibrillenprotein, Glutamat- und Glycintransportern und BZD-Rezeptoren vom "peripheren Typ" (mitochondriale). Die Akkumulation von Ammoniak im Gehirn führt zu einer Umverteilung des zerebralen Blutflusses von kortikalen zu subkortikalen Strukturen und hat auch direkte Auswirkungen auf die Neurotransmission. Eine erhöhte Ammoniakkonzentration reguliert die Benzodiazepin-Rezeptoren vom peripheren Typ (PTBR) in der äußeren Membran der Astroglia-Mitochondrien hoch und verstärkt die Synthese und Freisetzung von Neurosteroiden, von denen einige bekannte GABA (A)-Rezeptor-Agonisten sind.

Es gibt jetzt Hinweise auf hohe Blutammoniakspiegel bei ALF mit einem erheblichen Ammoniaktransfer vom Blut zum Gehirn. Die Ammoniakkonzentrationsverhältnisse von Gehirn zu Blut (normalerweise in der Größenordnung von 2) sind bei Leberversagen bis zu 4-fach erhöht. Höhere Ammoniakwerte wurden in klinischen Studien am Menschen mit einer höheren Sterblichkeit und Komplikationen in Verbindung gebracht. Clemmesen et al. fanden heraus, dass ALF-Patienten, die an einem Hirnbruch starben, im Vergleich zu den Überlebenden einen höheren Ammoniakspiegel aufwiesen. Wir haben auch zuvor gezeigt, dass höhere Ammoniakspiegel bei der Aufnahme eine schlechtere Überlebensrate vorhersagen, und arterielle Ammoniakspiegel sind ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität durch logistische Regressionsanalyse. Es wurde festgestellt, dass ein arterieller Ammoniakspiegel von > 124 μmol/l die Mortalität mit einer Sensitivität von 78,6 % und einer Spezifität von 76,3 % vorhersagt. Es gibt daher eine starke Begründung für die Verwendung von Therapien zur Senkung von Ammoniak bei ALF.

LOLA ist ein zusammengesetztes Salz aus Ornithin und Aspartat. Der Mechanismus seiner ammoniaksenkenden Wirkung wurde definiert. LOLA liefert kritische Substrate sowohl für die Harnstoff- als auch für die Glutaminsynthese – die Schlüsselwege der Ammoniakentgiftung in der Leber. Die Harnstoffsynthese wird in einem System mit niedriger Affinität und hoher Kapazität durchgeführt, das größtenteils in den periportalen Hepatozyten existiert. In diesen Zellen dient Ornithin als Aktivator der Ornithin-Carbamoyltransferase und Carbamylphosphat-Synthetase. Darüber hinaus fungiert Ornithin selbst als Substrat für die Harnstoffgenese. Somit kann LOLA den periportalen Harnstoffzyklus aktivieren. Die Glutaminsynthese ist ein System mit hoher Affinität und relativ geringer Kapazität, das sich in den perivenösen Hepatozyten befindet. Ornithin wird in α-Ketoglutarat umgewandelt und von diesen perivenösen Hepatozyten aufgenommen und dient als Kohlenstoffquelle für die Glutaminsynthese. LOLA reguliert auch die Glutaminsynthese im Skelettmuskel über die Glutaminsynthetase (GS) hoch. Kürzlich wurde in Tiermodellen ein erhöhter Transport von Ornithin durch die Blut-Hirn-Schranke und eine Erhöhung der Glutaminsynthese im Gehirn nach einer LOLA-Behandlung beschrieben, was darauf hindeutet, dass LOLA sowohl zentral (ZNS) als auch peripher vermittelte Wirkungen haben könnte. wurde gezeigt, dass LOLA erhöhte Ammoniakspiegel in experimentellen Modellen von Hyperammonämie und bei menschlichen Zirrhosepatienten reduziert. Bei Patienten mit Zirrhose verbessert LOLA die psychometrische Leistung und verbessert den mentalen Status.

LOLA ist daher ein vielversprechender Wirkstoff für den Einsatz bei ALF-Patienten. Es ist wissenschaftlich begründet und hat sich bei Zirrhose als wirksam erwiesen. Es gibt jedoch nur eine einzige experimentelle Studie von LOLA in einem Rattenmodell einer akuten Leberschädigung. Die LOLA-Infusion könnte das Plasma-Ammoniak normalisieren und zu einer signifikanten Verringerung des Gehirnwassergehalts führen. Wir möchten untersuchen, ob die LOLA-Infusion bei Patienten mit ALF den Ammoniakspiegel senken und das Überleben verbessern kann.