Efficacia terapeutica dell'infusione di L-ornitina L-aspartato in pazienti con insufficienza epatica acuta

L'insufficienza epatica acuta (ALF) ha un'alta mortalità. Tuttavia, coloro che sopravvivono guariscono completamente senza alcun seguito. Il trapianto di fegato è logisticamente e finanziariamente difficile nella maggior parte dei paesi con il più alto carico di malattie. Comporta anche un impegno per tutta la vita per l'immunosoppressione. Abbiamo quindi bisogno di nuove opzioni terapeutiche per migliorare la sopravvivenza dei pazienti con ALF gestiti dal punto di vista medico.

Si ritiene che l'ammoniaca sia la principale neurotossina dell'ALF. Esistono prove sperimentali di neurotossicità diretta e indiretta dell'ammoniaca nell'ALF. Il cervello non ha un ciclo dell'urea e fa affidamento sulla sintesi della glutammina negli astrociti per rimuovere l'eccesso di ammoniaca. L'aumento della glutammina intracellulare negli astrociti porta al gonfiore cellulare. L'aumento delle concentrazioni di ammoniaca nel cervello provoca anche un'espressione alterata delle proteine ​​chiave degli astrociti, tra cui la proteina acida fibrillare gliale, i trasportatori di glutammato e glicina e i recettori BZD "di tipo periferico" (mitocondriale). L'accumulo di ammoniaca nel cervello determina una ridistribuzione del flusso sanguigno cerebrale dalle strutture corticali a quelle subcorticali e ha anche effetti diretti sulla neurotrasmissione. L'aumento della concentrazione di ammoniaca sovraregola i recettori delle benzodiazepine di tipo periferico (PTBR) nella membrana esterna dei mitocondri astrogliali e migliora la sintesi e il rilascio di neurosteroidi, alcuni dei quali sono noti agonisti del recettore GABA (A).

Ora ci sono prove di alti livelli di ammoniaca nel sangue nell'ALF, con un sostanziale trasferimento di ammoniaca dal sangue al cervello. I rapporti di concentrazione di ammoniaca cervello-sangue (normalmente dell'ordine di 2) sono aumentati fino a 4 volte nell'insufficienza epatica. Livelli più elevati di ammoniaca sono stati correlati a mortalità e complicanze più elevate negli studi clinici sull'uomo. Clemmesen et al hanno scoperto che i pazienti con ALF morti per ernia cerebrale avevano livelli di ammoniaca più elevati rispetto ai sopravvissuti. Abbiamo anche dimostrato in precedenza che livelli di ammoniaca più elevati al momento del ricovero predice un tasso di sopravvivenza inferiore e che i livelli di ammoniaca arteriosa sono un predittore indipendente di mortalità mediante analisi di regressione logistica. È stato riscontrato che un livello di ammoniaca arteriosa > 124 μmol/l è predittivo di mortalità con una sensibilità del 78,6% e una specificità del 76,3%. Vi è quindi una forte motivazione per l'utilizzo di terapie che riducono l'ammoniaca nell'ALF.

LOLA è un sale composto di Ornitina e Aspartato. Il meccanismo della sua azione di riduzione dell'ammoniaca è stato definito. LOLA fornisce substrati critici per la sintesi sia dell'urea che della glutammina, i percorsi chiave della disintossicazione dell'ammoniaca nel fegato. La sintesi dell'urea viene effettuata in un sistema a bassa affinità e ad alta capacità che esiste in gran parte negli epatociti periportali. In queste cellule, l'ornitina funge da attivatore dell'ornitina-carbamiltransferasi e della carbamilfosfato-sintetasi. Inoltre, l'ornitina stessa funge da substrato per la genesi dell'urea. Quindi LOLA può attivare il ciclo dell'urea periportale. La sintesi della glutammina è un sistema ad alta affinità e capacità relativamente bassa situato negli epatociti perivenosi. L'ornitina viene convertita in α-chetoglutarato e assorbita da questi epatociti perivenosi e funge da fonte di carbonio per la sintesi della glutammina. LOLA aumenta anche la sintesi di glutammina nel muscolo scheletrico tramite la glutammina sintetasi (GS). Recentemente, in modelli animali è stato descritto un aumento del trasporto di ornitina attraverso la barriera ematoencefalica e un aumento della sintesi di glutammina cerebrale dopo il trattamento con LOLA, e suggerisce che LOLA possa avere effetti mediati sia a livello centrale (SNC) che periferico. , LOLA ha dimostrato di ridurre i livelli elevati di ammoniaca nei modelli sperimentali di iperammoniemia e nei pazienti cirrotici umani. Nei pazienti con cirrosi, LOLA migliora le prestazioni psicometriche e migliora lo stato mentale.

LOLA è quindi un agente promettente per l'uso nei pazienti con ALF. Ha un fondamento scientifico ed è stato trovato efficace nella cirrosi. Esiste tuttavia un solo studio sperimentale su LOLA in un modello di ratto di danno epatico acuto. L'infusione di LOLA potrebbe normalizzare l'ammoniaca plasmatica e portare a una significativa riduzione del contenuto di acqua cerebrale. Vorremmo studiare se l'infusione di LOLA in pazienti con ALF può ridurre i livelli di ammoniaca e migliorare la sopravvivenza.