Az L-ornitin L-aszpartát infúzió terápiás hatékonysága akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél

Az akut májelégtelenség (ALF) magas mortalitású. Azok azonban, akik túlélik, teljesen felépülnek minden folytatás nélkül. A májátültetés logisztikai és pénzügyi szempontból nehéz a legtöbb országban, ahol a legmagasabb a betegségteher. Ez magában foglalja az immunszuppresszió iránti élethosszig tartó elkötelezettséget is. Ezért új kezelési lehetőségekre van szükségünk az ALF-ben szenvedő, orvosilag kezelt betegek túlélésének javítása érdekében.

Úgy gondolják, hogy az ammónia a fő neurotoxin az ALF-ben. Kísérleti bizonyítékok vannak az ALF közvetlen és közvetett ammónia neurotoxicitására. Az agynak nincs karbamidciklusa, és az asztrociták glutamin szintézisére támaszkodik a felesleges ammónia eltávolítása érdekében. A megnövekedett intracelluláris glutamin az asztrocitákban sejtduzzadáshoz vezet. A megnövekedett agyi ammóniakoncentráció a kulcsfontosságú asztrocita fehérjék expressziójának megváltozását is eredményezi, beleértve a gliafibrilláris savas fehérjét, a glutamát- és glicintranszportereket, valamint a "perifériás típusú" (mitokondriális) BZD receptorokat. Az ammónia agyban történő felhalmozódása az agyi véráramlás újraeloszlását eredményezi a kéregből a kéreg alatti struktúrákba, és közvetlen hatással van a neurotranszmisszióra is. A megnövekedett ammóniakoncentráció felszabályozza a perifériás típusú benzodiazepin (PTBR) receptorokat az asztroglia mitokondriumainak külső membránjában, és fokozza a neuroszteroidok szintézisét és felszabadulását, amelyek közül néhány ismert GABA (A) receptor agonisták.

Jelenleg bizonyítékok vannak arra, hogy az ALF-ben magas ammóniaszint a vérben, jelentős vér-agy ammónia-transzferrel. Az agy-vér ammónia koncentráció aránya (általában 2-es nagyságrendű) májelégtelenség esetén akár 4-szeresére is nő. Humán klinikai vizsgálatok során a magasabb ammóniaszint magasabb mortalitást és szövődményeket eredményezett. Clemmesen és munkatársai azt találták, hogy az agysérv miatt elhunyt ALF-betegek ammóniaszintje magasabb volt, mint a túlélőké. Korábban azt is kimutattuk, hogy a felvételkor magasabb ammóniaszint gyengébb túlélési arányt jósol, az artériás ammóniaszint pedig logisztikus regressziós elemzéssel független előrejelzője a mortalitásnak. A > 124 μmol/l artériás ammóniaszint 78,6%-os szenzitivitással és 76,3%-os specificitással jelezte előre a mortalitást. Erős indoklás van tehát az ammóniacsökkentő terápiák alkalmazására ALF-ben.

A LOLA az ornitin és az aszpartát összetett sója. Meghatározták ammóniacsökkentő hatásának mechanizmusát. A LOLA kritikus szubsztrátokat biztosít mind a karbamid, mind a glutamin szintéziséhez – ez az ammónia méregtelenítésének kulcsútja a májban. A karbamid szintézis kis affinitású, nagy kapacitású rendszerben történik, amely nagyrészt a periportális hepatocitákban található. Ezekben a sejtekben az ornitin az ornitin-karbamoil-transzferáz és a karbamil-foszfát-szintetáz aktivátoraként szolgál. Ezenkívül az ornitin maga a karbamid keletkezésének szubsztrátja. Ezért a LOLA aktiválhatja a periportális karbamid ciklust. A glutamin szintézis egy nagy affinitású, viszonylag kis kapacitású rendszer, amely a perivénás hepatocitákban található. Az ornitin α-ketoglutaráttá alakul, és ezek a pervénás hepatociták felveszik, és szénforrásként szolgálnak a glutamin szintéziséhez. A LOLA a glutamin-szintetázon (GS) keresztül is fokozza a glutamin szintézist a vázizomzatban. A közelmúltban állatmodellekben az ornitin megnövekedett transzportját a vér-agy gáton és az agy glutaminszintézisének növekedését írták le a LOLA-kezelést követően, ami arra utal, hogy a LOLA-nak centrálisan (CNS) és perifériásan közvetített hatásai is lehetnek. , a LOLA-ról kimutatták, hogy csökkenti a megemelkedett ammóniaszintet a hiperammonémia kísérleti modelljeiben és humán cirrhoticus betegekben. Cirrózisban szenvedő betegeknél a LOLA javítja a pszichometriai teljesítményt és javítja a mentális állapotot.

A LOLA ezért ígéretes szer az ALF-betegek kezelésére. Tudományos indoka van, és hatékonynak találták cirrhosisban. A LOLA-ról azonban csak egyetlen kísérleti vizsgálat létezik az akut májkárosodás patkánymodelljében. A LOLA infúzió normalizálhatja a plazma ammóniáját, és jelentősen csökkentheti az agy víztartalmát. Szeretnénk megvizsgálni, hogy az ALF-ben szenvedő betegek LOLA infúziója csökkentheti-e az ammóniaszintet és javíthatja-e a túlélést.