Terapeutisk effekt av L-Ornithine L-Aspartate Infusion hos patienter med akut leversvikt

Akut leversvikt (ALF) har en hög dödlighet. De som överlever återhämtar sig dock helt utan någon fortsättning. Levertransplantation är logistiskt och ekonomiskt svårt i de flesta länder med den högsta sjukdomsbördan. Det innebär också ett livslångt engagemang för immunsuppression. Vi behöver därför nya behandlingsalternativ för att förbättra överlevnaden för medicinskt hanterade patienter med ALF.

Ammoniak tros vara det viktigaste nervgiftet i ALF. Det finns experimentella bevis för direkt och indirekt ammoniakneurotoxicitet i ALF. Hjärnan har ingen ureacykel och förlitar sig på glutaminsyntes i astrocyterna för att ta bort överskott av ammoniak. Ökat intracellulärt glutamin i astrocyterna leder till cellulär svullnad. Ökade ammoniakkoncentrationer i hjärnan resulterar också i förändrat uttryck av viktiga astrocytproteiner inklusive gliafibrillärt surt protein, glutamat och glycintransportörer och "perifer typ" (mitokondriella) BZD-receptorer. Ansamling av ammoniak i hjärnan resulterar i en omfördelning av cerebralt blodflöde från kortikala till subkortikala strukturer, och har också direkta effekter på neurotransmission. Ökad ammoniakkoncentration uppreglerar de perifera bensodiazepinreceptorerna (PTBR) i det yttre membranet av astrogliala mitokondrier och förbättrar syntesen och frisättningen av neurosteroider, av vilka några är kända GABA (A)-receptoragonister.

Det finns nu bevis på höga ammoniaknivåer i blodet i ALF, med en betydande överföring av ammoniak från blod till hjärna. Ammoniakkoncentrationsförhållandena i hjärna-blod (normalt i storleksordningen 2) ökar upp till 4 gånger vid leversvikt. Högre ammoniaknivåer har varit kopplade till högre dödlighet och komplikationer i kliniska prövningar på människor. Clemmesen et al fann att ALF-patienter som dog av cerebralt herniation hade högre ammoniaknivåer jämfört med de överlevande. Vi har också tidigare visat att högre ammoniaknivåer vid inläggning förutsäger en sämre överlevnadsgrad, och arteriella ammoniaknivåer är en oberoende prediktor för dödlighet genom logistisk regressionsanalys. En arteriell ammoniaknivå på > 124 μmol/l visade sig förutsäga mortalitet med 78,6 % sensitivitet och 76,3 % specificitet. Det finns alltså ett starkt skäl för att använda ammoniaksänkande terapier vid ALF.

LOLA är ett sammansatt salt av ornitin och aspartat. Mekanismen för dess ammoniaksänkande verkan har definierats. LOLA tillhandahåller kritiska substrat för syntes av både urea och glutamin - nyckelvägarna för ammoniakavgiftning i levern. Ureasyntes utförs i ett system med låg affinitet och hög kapacitet som till stor del finns i de periportala hepatocyterna. I dessa celler fungerar Ornithin som en aktivator av ornitin-karbamoyltransferas och karbamylfosfat-syntetas. Dessutom fungerar Ornithin i sig som ett substrat för ureagenes. Därför kan LOLA aktivera den periportala ureacykeln. Glutaminsyntes är ett system med hög affinitet och relativt låg kapacitet lokaliserat i de perivena hepatocyterna. Ornitin omvandlas till a-ketoglutarat och tas upp av dessa perivenösa hepatocyter och fungerar som en kolkälla för glutaminsyntes. LOLA uppreglerar även glutaminsyntesen i skelettmuskeln via glutaminsyntetas (GS). Nyligen har i djurmodeller en ökad transport av ornitin över blod-hjärnbarriären och en ökning av glutaminsyntesen i hjärnan efter LOLA-behandling beskrivits, vilket tyder på att LOLA kan ha både centralt (CNS) och perifert medierade effekter. , LOLA har visat sig minska förhöjda ammoniaknivåer i experimentella modeller av hyper-ammonemi och hos mänskliga cirrospatienter. Hos patienter med cirros förbättrar LOLA psykometrisk prestation och förbättrar den mentala statusen.

LOLA är därför ett lovande medel för användning hos ALF-patienter. Det har vetenskapliga skäl och har visat sig vara effektivt vid cirros. Det finns dock bara en enda experimentell studie av LOLA i en råttmodell av akut leverskada. LOLA-infusion kan normalisera plasmaammoniaken och leda till en signifikant minskning av hjärnans vatteninnehåll. Vi skulle vilja studera om LOLA-infusion hos patienter med ALF kan minska ammoniaknivåerna och förbättra överlevnaden.